刘 萌 王 晨 尹 玲
脑卒中，又称中风，是由脑供血动脉突然堵塞或破裂所导致的一种脑血管疾病[1]，具有高发病率、高致残率、高死亡率等特点。吞咽障碍作为脑卒中的常见并发症之一，发生率可达28%～73%[2]。吞咽障碍会显著增加患者发生误吸、吸入性肺炎、营养不良等风险，严重影响生活质量，加重经济负担[3]，甚至危及生命[4]。目前脑卒中后吞咽障碍的治疗方法主要包括吞咽训练、康复按摩、针灸、电针、神经肌肉电刺激、无创脑刺激(NIBS)等[5]。尽管治疗方法众多，但一项调查显示[6]，我们仍迫切需要更多的研究来开发更有效的改善吞咽功能的治疗方法。
辣椒素,又名辣椒碱，是一种香草酰胺类生物碱，也是存在于辣椒中的主要辛辣物质[7，8]。人体中的TRPV1对辣椒素十分敏感且对钙离子具有高度通透性，同时是辣椒素的痛觉受体和温度觉受体[9，10]。多项研究证明[11～13]，将辣椒素应用于吞咽障碍患者可通过刺激TRPV1受体，增加吞咽次数、改善吞咽功能。目前辣椒素应用于脑卒中后吞咽障碍治疗的文献报道较为零散，缺乏系统的循证医学证据。本研究将国内、国外公开发表的关于辣椒素治疗脑卒中后吞咽障碍的随机对照试验进行Meta分析，为脑卒中后吞咽障碍患者采用辣椒素干预治疗提供循证依据。
1.1 文献纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准：①研究设计：将辣椒素应用于脑卒中后吞咽障碍治疗的随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)。②研究对象：明确诊断为脑卒中的患者且符合吞咽障碍诊断标准[14～16]。③干预措施：干预组采用辣椒素干预治疗，对照组采用安慰剂治疗或空白对照。④结局指标：主要结局指标包括标准吞咽功能评分(SSA)、洼田饮水试验结果(WST)、吞咽功能改善有效率，次要结局指标包括EAT-10吞咽筛查评分、渗透误吸量表评分(PAS)、喉前庭闭合时间(LVC)、上食管括约肌开启时间(UOS)、辣椒素耐受程度等。
1.1.2 排除标准：①非中、英文文献；
②研究数据不完整，无法通过计算获取研究结果；
③系统评价、综述等非RCT；
④重复发表的文献；
⑤动物实验等研究内容不符合本次研究。
1.2 检索策略 运用计算机检索数据库2017年1月1日至今近5年公开发表的中英文RCT试验研究。检索的数据库包括中国知网(CNKI)、万方(WanFang Data)、维普(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)等中文数据库以及PubMed、Cochrane Library、Web of Science、OVID、Embase等英文数据库。中文检索词包括辣椒素、脑卒中、脑梗死、中风、脑血管意外、吞咽障碍、吞咽困难，英文检索词包括capsaicin，Strokes，Cerebrovascular Accident，Vascular Accident,Brain，Brain Vascular Accidents，Deglutition Disorder，Disorders,Deglutition，Swallowing Disorders，Dysphagia。以Pubmed为例，其具体检索策略为：#1“Capsaicin”[Mesh]；
#2 Search:(Capsaicine)OR(8-Methyl-N-Vanillyl-6-Nonenamide)OR(8 Methyl N Vanillyl 6 Nonenamide)OR(Antiphlogistine Rub A-535 Capsaicin)OR(Axsain)OR(Zacin)OR(Capsidol)OR(Zostrix)OR(Capzasin)OR(Gelcen)OR(Katrum)OR(NGX-4010)OR(NGX 4010)OR(NGX4010)OR(Capsicum Farmaya)OR(Capsin)；
#3 #1 OR #2；
#4 “Stroke”[Mesh]；
#5 Search:(Stroke,Cerebrovascular)OR(Strokes,Cerebrovascular)OR(Apoplexy)OR(Apoplexy)OR(Cerebral Stroke)OR(Cerebral Strokes)OR(Stroke,Cerebral)OR(Strokes,Cerebral)OR(Stroke,Acute)OR(Acute Stroke)OR(Acute Strokes)OR(Strokes,Acute)OR(Cerebrovascular Accident,Acute)OR(Acute Cerebrovascular Accident)OR(Acute Cerebrovascular Accidents)OR(Cerebrovascular Accidents,Acute)#6 #4 OR #5；
#6 #4 OR #5；
#7 #3 AND #6；
#8 “Deglutition Disorders”[Mesh]；
#9 Search:(Deglutition Disorder)OR(Disorders,Deglutition)OR(Swallowing Disorders)OR(Swallowing Disorder)OR(Dysphagia)OR(Oropharyngeal Dysphagia)OR(Dysphagia,Oropharyngeal)OR(Esophageal Dysphagia)OR(Dysphagia,Esophageal)；
#10 #8 OR #9；
#11 #7 AND #10。
1.3 文献筛选和资料提取 根据研究目的和纳入标准，由2名研究人员独立完成文献筛选和资料提取，若在文献纳入中存在异议，则咨询第3名研究人员并由其决定是否纳入。采用NoteExpress3.4软件提取资料，资料提取的内容主要包括：①纳入研究的基本信息；
②研究对象的基线特征；
③干预措施的具体情况；
④结局指标和评价工具；
⑤纳入研究的方法学质量信息。缺乏的信息尽量通过电子邮件或电话与文献作者联系，以获取相关信息。
1.4 文献质量评价 文献质量评价由两名研究者独立完成，并采用Cochrance协作网推荐的《Cochrance系统评价手册》5.1.0版偏倚风险评价标准[17]，主要从随机顺序的产生、分配方案隐藏、对参与者与研究者实施盲法、研究结局的盲法评价、结局数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源7个方面对纳入的RCT进行质量评价。每项以低偏倚风险、不清楚、高偏倚风险进行评价，若完全符合上述标准，则发生各种偏倚的可能性最小，文献质量等级为A；
部分满足上述标准，则发生偏倚的风险可能性为中度，文献质量等级为B；
完全不满足上述标准，则发生偏倚的可能性最大，文献质量等级为C。
1.5 统计学方法 运用Rev Man5.3软件对结局指标进行Meta分析。数值型变量资料选用均方差(MD)或标准化均方差值(SMD)进行描述且均采用95%的可信区间(CI)表示，二分类变量资料采用相对危险度(RR)及95%CI表示。采用χ2检验确定研究间的异质性，若研究间无明显异质性(P>0.1，I2<50%)，Meta分析则采用固定效应模型;若研究间有异质性(P<0.1，I2>50%)，Meta分析则采用随机效应模型;若异质性过于明显而无法找寻异质性来源时，则采用描述性分析。
2.1 文献检索结果 初步检索得到相关文献63篇，其中中文文献21篇，英文文献42篇。采用NoteExpress3.4软件去重后获得文献53篇，阅读文献标题和摘要后去除11篇，经全文阅读筛选后，剔除文献35篇，最终纳入7篇RCT[18～24]。详见图1。
图1 文献筛选流程图
2.2 纳入RCT的基本特征 纳入的7篇RCT[18～24]中，2篇为中文RCT[18，19]，5篇为英文RCT[20～24]。共涉及病例445例，结果统计中共有29例脱落，最终纳入分析416例。7篇RCT[18～24]中，4篇[18，22，24，25]采用口服辣椒素、3篇[19～21]采用辣椒素棉签刺激。7篇文献采用的结局评价指标不全相同，主要为吞咽改善情况和有效率。详见表1。
表1 纳入RCT的基本特征
2.3 纳入研究的文献质量评价 纳入的7篇RCT[18～24]中，均报告了随机序列产生的具体方法，全部为随机数字表法，2篇RCT[18，19]报道了分配隐藏的具体情况，5篇RCT[18～23]提及了盲法的使用情况，4篇RCT[18～21，23]描述了失访对象的具体情况并分析，所有RCT结果数据完整且均未报道其他偏倚，根据Cochrane手册的文献质量评价标准，最终评定7篇RCT[18～24]质量等级均为B级，详见图2。
图2 纳入研究的风险评价结果
2.4 Meta分析结果
2.4.1 标准吞咽功能评价量表(SSA)评分比较:纳入的4篇文献[18～21]中，共包含315例患者，干预组158例，对照组157名。异质性检验显示P>0.1，I2=0%<50%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示干预组的标准吞咽功能评价量表评分低于对照组，差异有统计学意义[MD=-2.01，95%CI(-2.44～-1.58)，P<0.05]，见图3。
图3 两组标准吞咽功能评价量表评分比较森林图
2.4.2 洼田饮水试验(WST)结果比较:3篇文献[19～21]报道了辣椒素对脑卒中后吞咽障碍患者洼田饮水试验结果的影响，共包含312例患者，干预组106例，对照组106例。异质性检验显示，P>0.1，I2=0%<50%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示干预组对吞咽障碍患者的洼田饮水试验结果优于对照组，差异有统计学意义[RR=2.61，95%CI(1.93～3.51)，P<0.05]，见图4。
图4 两组洼田饮水试验结果比较森林图
2.4.3 渗透误吸量表(PAS)评分比较:2篇文献[22，24]比较了辣椒素对脑卒中后吞咽障碍患者渗透误吸量表评分的影响，共包含52例患者，干预组26例，对照组26例。异质性检验显示，P<0.1，I2=57%>50%，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示干预组渗透误吸量表评分低于对照组，差异有统计学意义[MD=-1.28，95%CI(-2.58～0.01)，P=0.05]，见图5。
图5 两组渗透误吸量表评分比较森林图
2.4.4 吞咽筛查量表(EAT-10)评分比较:2篇文献[21、24]比较了辣椒素对脑卒中后吞咽障碍患者吞咽筛查量表评分的影响，共包含98例患者，干预组49例，对照组49例。异质性检验显示，P>0.1，I2=0%<50%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示干预组的吞咽筛查量表评分低于对照组，差异有统计学意义[MD=-2.34，95%CI(-3.58～-1.10)，P<0.05]，见图6。
图6 两组吞咽筛查量表评分比较森林图
2.4.5 喉前庭闭合时间(LVC):喉前庭是气道的入口，它通过喉咽腔向下与食道相连，向上与口腔相连，在吞咽咽期中保证食物无法逆行进入气管引起误吸[25]。本研究中，2篇文献[22，24]比较了辣椒素对脑卒中后吞咽障碍患者喉前庭闭合时间喉前庭闭合时间的影响，共包含52例患者，干预组26例，对照组26例。异质性检验显示，P>0.1，I2=0%<50%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示干预组喉前庭闭合时间与对照组差异无统计学意义[MD=-16.82，95%CI(-75.82～42.19)，P>0.05]，见图7。
图7 两组喉前庭闭合时间比较森林图
2.4.6 食管上括约肌开放时间(UESO):食管上括约肌(UES)是食管内容物在食道和咽部之间运输的物理屏障，也是协调呼吸和吞咽的重要通道[26]。吞咽时，食管上括约肌迅速开放，从而保障适量食团顺利通过咽部进入食管。本研究中，2篇文献[22，24]比较了辣椒素对脑卒中后吞咽障碍患者食管上括约肌开放时间的影响，共包含52例患者，干预组26例，对照组26例。异质性检验显示，P>0.1，I2=0%<50%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示干预组食管上括约肌开放时间与对照组差异无统计学意义[MD=-3.44，95%CI(-62.86～55.98)，P>0.05]，见图8。
图8 两组食管上括约肌开放时间比较森林图
2.5 敏感性分析 对本次的7篇RCT[18～24]进行敏感性分析，任意删除1篇文献，Meta分析结果不变，意味着本次研究具有较好稳定性。
2.6 发表偏倚分析 本研究仅纳入7篇文献，故未采用漏斗图检验。
3.1 纳入研究的方法学分析 本研究纳入的7篇RCT均采用计算机生成随机序列；
2篇RCT[18，19]采用密封不透明的信封实施分配隐藏；
6篇RCT[18～23]对研究对象实施了盲法，其中1篇RCT[23]对研究对象和干预者实施了双盲；
4篇RCT[18～21，23]报道了失访及退出情况，但失访人数较少，对试验结果未产生影响，因此评定为低风险偏倚；
7篇RCT比较了患者的年龄、性别、吞咽筛查结果、吞咽功能评分、洼田饮水试验结果等基线资料，干预组和对照组间的基线资料具有可比性(P>0.05)。纳入的7篇RCT，质量等级均为B级。
3.2 辣椒素对脑卒中后吞咽障碍患者干预的有效性 吞咽障碍是脑卒中常见的并发症之一，51%～73%的卒中患者会出现吞咽障碍[27，28]。多项指南共识[29～31]出台了关于吞咽障碍的治疗方法，其中欧洲卒中组织(ESO)和欧洲吞咽障碍学会(ESSD)[32]指出，辣椒素、胡椒碱等TRPV1受体激动剂在刺激患者吞咽反射、改善患者吞咽功能方面具有独特作用。研究显示，辣椒素能在一定程度上降低吞咽功能评分、改善洼田饮水试验结果，从而促进患者吞咽功能恢复。
3.3 辣椒素对脑卒中后吞咽障碍患者干预的安全性 吞咽障碍可导致患者出现误吸、营养不良、吸入性肺炎等不良结局，而吸入性肺炎是吞咽障碍最严重的并发症[33]。吞咽障碍患者发生吸入性肺炎的概率是非吞咽障碍患者的4.69倍[34]，咽残留、渗透误吸量表评分以及咽通过时间是判断吞咽障碍患者发生吸入性肺炎的重要观察指标[35]。曹猛[18]在研究中发现，患者在服用辣椒素后会出现血压升高、心率增快等现象，个别试验对象对辣椒素不耐受，对辣椒素治疗吞咽障碍的安全性存在质疑。Meta分析发现，干预组的喉前庭闭合时间、食管上括约肌开放时间等指标与对照组无统计学差异，且干预组的渗透误吸量表评分低于对照组，说明辣椒素对吞咽障碍患者的治疗安全可靠，不会加重患者发生吸入性肺炎的风险。
研究显示，辣椒素能够改善脑卒中后吞咽障碍患者的吞咽功能，降低误吸、吸入性肺炎的风险，证明了辣椒素治疗脑卒中后吞咽障碍的有效性与安全性。但目前对使用辣椒素治疗吞咽障碍的安全性试验较少，仍需要大样本、高质量的RCT验证。同时，建议今后有关辣椒素治疗脑卒中后吞咽障碍患者的RCT，能对分配方案隐藏、盲法实施及干预过程中出现的并发症或不良结局进行更加详细地描述，以提高文献质量和数据可信度。
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