徐吟秋，李宣仪
(1.南京大学医学院附属鼓楼医院药学部，南京 210008；
2.中国药科大学药学院，南京 210009)
《抗菌药物临床应用指导原则(2015 年版)》[1](下文称2015指导原则)是我国目前最新的、最为权威的抗菌药物指导原则。尽管研究人员提出，2015指导原则中部分内容存在一些潜在的问题[2-3]，但这一指导原则仍然为我国抗菌药物的合理使用提供重要的参考与指导。2015指导原则中提及的手术切口分类，也是国际通用的手术切口分类。根据2015指导原则，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ类切口手术，分别对应于清洁手术、清洁-污染手术、污染手术、污秽-感染手术。而手术切口分类的意义，则在于通过切口的分类预测患者的感染风险，从而使医务人员得以及时介入进而改善患者预后[4-5]。其中，Ⅰ类切口手术对应的脏器为人体无菌部位，局部无炎症、无损伤，也不涉及呼吸道、消化道、泌尿生殖道等人体与外界相通的器官[1]。Ⅰ类切口手术的特点为无菌且不与外界接触，提示其较低的感染风险。但是依据2015指导原则中关于Ⅰ类切口手术的要求，我国仍然存在着Ⅰ类切口手术围手术期抗菌药物的不合理使用[6]。
Ⅰ类切口手术围手术期抗菌药物的不合理使用，将诱导细菌耐药从而加重细菌耐药问题。因此，对Ⅰ类切口手术围手术期抗菌药物使用进行管理，将有助于缓解细菌耐药，同时避免抗菌药物非必要使用带来的不良反应事件，并降低患者的用药成本[7-9]。笔者在本文将围绕2015指导原则中Ⅰ类切口手术围手术期的抗菌药物管理相关内容，首先针对抗菌药物的预防性使用展开证据的分析，并收集2015年后新出现的证据展开更新，而后为术后抗菌药物的合理性评估提出建议，最后介绍围手术期抗菌药物管理的相关案例，从而为我国Ⅰ类切口手术围手术期的抗菌药物管理提供充分的依据以及更新参考。
2015指导原则为Ⅰ类切口手术抗菌药物的预防性使用提供充分的指导。其中包括：① Ⅰ类切口手术预防用药的指征；
②各Ⅰ类切口手术预防用药的药物选用与剂量；
③Ⅰ类切口手术预防用药的术前给药时间；
④Ⅰ类切口手术预防用药的持续用药时间。但是，2015指导原则中缺乏循证依据，且该原则发布至今已6年多，2015指导原则中的相关内容有待更新。
1.1Ⅰ类切口手术抗菌药物管理相关指南、共识与指导原则 在2015指导原则发布前，美国卫生系统药师协会(ASHP)指南(下文称 ASHP 2013指南)[10]，相较于2015指导原则中相关内容，提供更为充分的循证依据，尤其是各种 Ⅰ类切口手术预防用药的药物选用与剂量。这一指南公布于2013年，由ASHP、美国感染病学会、手术感染学会、美国医疗保健流行病学学会共同编写。ASHP 2013指南采用自定义的证据分级方法，其中A级证据为随机对照研究与队列研究，B级证据为病例对照研究、无对照研究与有争议证据，C级证据为专家观点与推断。ASHP 2013指南提供丰富的关于Ⅰ类切口手术抗菌药物管理的有关内容与相应的循证依据，且相关内容能够有效地支持2015指导原则。
2015指导原则发布后，国际上又有多个关于Ⅰ类切口手术抗菌药物管理的指南发布，见表1。其中，来自世界卫生组织(WHO)的WHO 2016指南仅涉及预防用药的给药时间[11]，美国外科医师学会(American College of Surgeons，ACS)与美国外科感染协会(American Surgical Infection Society，SIS)指南(ACS & SIS 2016指南)[12]、美国疾病控制中心(American Center for Disease Control，CDC)的CDC 2017指南[13]、英国国家健康与临床卓越研究所(British National Institute for Health and Care Excellence，NICE)指南(NICE 2019指南)[14]、亚太感染控制协会(Asia Pacific Society of Infection Control，APSIC)(APSIC 2019指南)[15]则较为全面地覆盖2015指导原则中Ⅰ类切口手术抗菌药物预防性使用的相关内容，而加拿大药物和卫生健康局则对表1中指南进行了详细地整理与综述[16]。
表1 其他涉及Ⅰ类切口围手术期抗菌药物管理的指南
1.22015指导原则中Ⅰ类切口手术抗菌药物管理的证据分析
1.2.1Ⅰ类切口手术预防用药指征的证据分析 2015指导原则中在第一部分抗菌药物临床应用的基本原则中的预防用药原则中指出了Ⅰ类切口手术预防用抗菌药物的指征，即Ⅰ类切口手术手术部位无污染，通常不需预防用抗菌药物，但在出现下列情况，如手术范围大、手术时间长、手术涉及重要脏器等时，可考虑预防用药[1]。
但是，在Ⅰ类切口手术预防性使用抗菌药物的用药指征方面，存在着一个矛盾，即抗菌药物能够有效减少手术部位感染的发生，却不推荐Ⅰ类切口手术预防用抗菌药物。对于Ⅰ类切口手术预防用抗菌药物的有效性，NICE 2019指南延续NICE 2008版指南[17]中的相关内容，通过提供高等级证据，表明预防用药能够减少Ⅰ类切口手术后感染的发生。然而，在2015指导原则[1]、NICE 2019指南[14]中，均不推荐对于非植入的、非复杂性的、清洁的手术，进行预防性使用抗菌药物。类似地，APSIC 2019指南[15]与CDC 2017指南[13]，均不推荐无指征时使用抗菌药物。由以上内容可以发现，Ⅰ类切口手术不推荐预防性使用抗菌药物，在国际上被广泛接受，但均未有可靠的证据予以支持。而NICE 2019指南[14]指出循证依据缺乏的原因，即在已经明确预防性使用抗菌药物有效的情况下，对手术患者采用安慰药治疗，不符合医学伦理的要求，进而无法通过随机对照研究，获得高质量等级的证据。CDC 2017指南[13]中关于不推荐预防性使用抗菌药物的GRADE分级为IB(推荐程度：强推荐；
证据等级：惯例)，也提示这一原因。综上所述，Ⅰ类切口手术不推荐预防用抗菌药物应作为共识而应用于临床。但一旦有高质量等级的证据表明某些Ⅰ类切口手术预防用抗菌药物无效，将明确要求这些手术不进行预防性的抗菌药物使用。
1.2.2各Ⅰ类切口手术预防用药药物与剂量选用的证据分析 2015指导原则中几乎全部的、仅涉及Ⅰ类切口手术的药物选用，均可以ASHP 2013指南为索引，得到循证支持[10]。其中有A 级证据(随机对照研究与队列研究)支持相应抗菌药物选用的Ⅰ类切口手术如下：脑外科手术(清洁、无植入物)，脑脊液分流术，脊髓手术，心血管手术(腹主动脉重建、下肢手术切口涉及腹股沟、任何血管手术植入人工假体或异物，心脏手术、安装永久性心脏起搏器)，关节置换成形术，截骨，骨内固定术，腔隙植骨术，脊柱术(应用或不用植入物、内固定物)，头颈部手术(恶性肿瘤，不经口咽部黏膜)，其中得到循证支持的首选药物仅涉及头孢唑林与头孢呋辛。
对于颌面外科Ⅰ类切口手术(下颌骨折切开复位或内固定，面部整形术有移植物手术，正颌手术)的药物选用，ASHP 2013指南仅提供C 级证据[10]，由于证据等级较低，相应的循证依据有待更新。对于乳腺Ⅰ类切口手术(乳腺癌、乳房成形术、有植入物如乳房重建术)，参考文献[18]提供一些证据支持2015指导原则，但证据等级为低等级证据。
值得注意的是，2015指导原则中提到，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococeusaurers，MRSA)感染高发医疗机构的高危患者可用(去甲)万古霉素[1]，这一预防用药指征缺乏循证依据。ASHP 2013指南中，也提及无证据支持在 MRSA 高相关性机构中使用万古霉素[10]，但其也同时支持对已有 MRSA 寄殖患者预防性使用万古霉素(中等质量等级证据)。
1.2.3Ⅰ类切口手术预防用药术前给药时间的证据分析 2015指导原则中指出，抗菌药物预防用药应在术前0.5～1 h静脉给药，万古霉素、氟喹诺酮类抗菌药物术前1～2 h静脉给药[1]。对于这一原则，APSIC 2019指南[15]的GRADE分级为 IA(强推荐、高等级证据)；
CDC 2017指南[13]的证据评价等级为惯例；
ACS & SIS 2016指南[12]则为推荐(有证据但等级未评估)；
ASHP 2013指南[10]为强推荐、有证据但等级未评估。此外，2015指导原则提及，抗菌药物预防用药可以在麻醉开始时静脉给药[1]。相应地，NICE 2019 指南[14]对这一原则持推荐态度(中等证据等级)。综上所述，2015指导原则中关于Ⅰ类切口手术预防用药术前给药时间，有循证证据支持，应严格遵照执行。
1.2.4Ⅰ类切口手术预防用药持续用药时间的证据分析 2015指导原则中指出，如果手术时间超过所用药物消除半衰期的2倍，或出血量>1500 mL，可加用一剂[1]。ASHP 2013指南[10]中对以上原则强推荐，且证据等级为多个指南共识形成的惯例。2015指导原则中还指出，预防用药可持续 24 h，心脏手术可视情况延长至 48 h[1]。ASHP 2013指南[10]同样提供了回顾性研究的证据，推荐了这一原则(证据等级中等)。
1.32015指导原则中Ⅰ类切口手术抗菌药物管理的证据更新 由于2015指导原则自发布至今已6年多，本文通过收集2015年后进一步的高等级证据，为2015指导原则的更新提供参考。
在预防用药指征方面，高等级证据进一步明确不应预防性使用抗菌药物的Ⅰ类切口手术类型。PATEL等[19]开展的系统性综述，表明耳部、侧颅底、头颈部清洁手术不应进行抗菌药物预防(强推荐、高质量等级)。MEDAS等[20]开展的系统性综述与Meta分析，以及PATEL等[21]开展的系统性综述，不推荐甲状腺、甲状旁腺清洁手术进行抗菌药物预防(强推荐、高质量等级)。因此，随着更多临床研究的开展，有高质量证据支持不进行预防性使用抗菌药物的Ⅰ类切口手术类型也在不断地拓展。
在药物与剂量选择方面，由“1.2.2”项中相关内容，颌面外科手术抗菌药物选用的C级证据有待升级。2019年BLATT等[22]通过系统性综述整理更多高质量证据，支持了颌面外科 Ⅰ类切口手术选用头孢唑林与头孢呋辛。
值得关注的是，在Ⅰ类切口手术预防使用抗菌药物的持续时间方面，相应的循证依据的更新带来较大改变。CDC 2017指南[13]中指出，Ⅰ类、Ⅱ类手术切口缝合后，即使患者有引流管，也不推荐增加额外的预防性抗菌药物，相应的GRADE分级为ⅠA(强推荐、高质量证据)。而相应的证据涉及了丰富的手术类型，包括了心血管、胸部、眼、耳、咽喉、妇科、整形外科以及普外科手术。类似地，ACS & SIS 2016指南[12]也推荐手术切口缝合后即停止预防用药(证据等级中等)。2020年DE JONGE等[23]系统性综述与meta分析，同样表明术后持续的抗菌药物预防用药并不会对手术部位感染的发生产生有利影响。总体上，目前有充分的、高质量等级的证据不支持术后持续的抗菌药物预防用药。尽管目前2015指导原则仍是我国的权威指导原则，其未来关于Ⅰ类切口手术抗菌药物管理的更新，仍然值得关注与期待。
依据充分的循证依据[12-13，23]，手术切口缝合后，即不应该再额外预防性使用抗菌药物。在以上背景下，Ⅰ类切口手术后抗菌药物的合理应用，只能是治疗性的抗菌药物使用。由于围绕抗菌药物合理使用的相关指南提供充分的细节与循证，本文不对治疗性的抗菌药物使用的合理性评估相关内容进行详述。因此，本文涉及的Ⅰ类切口手术后抗菌药物的合理应用，其关键在于手术部位感染及时的诊断。
手术部位感染属于医院获得性感染，即在院内感染的范畴[24-25]。手术部位感染的分类包括浅表切口感染、深部切口感染与器官间隙感染[12]，在一系列介入措施中，手术部位感染的早期诊断对于患者成功的管理十分重要[26]。目前，手术部位感染临床诊断的主要依据是体温、炎症指标、影像学辅助检查以及病原检查。然而，由于目前缺乏手术部位感染早期诊断的循证依据，本文仅进行经验性的整理与总结。
首先对于手术部位感染的鉴别诊断，需区分手术后患者正常的生理性反应。因为手术导致的细胞、组织损伤与炎症，也会导致感染相关指标的升高。研究显示[27-28]，无论术后感染发生与否，患者术后均可能出现感染相关指标的升高。感染相关指标越高，虽然提示着患者越可能出现感染，但同时也并不能排除患者术后正常的生理反应。而准确的手术部位感染诊断，则需要围绕手术后时间、术后发热评估“7W”法则、病原检测以及感染相关指标的变化展开评估[27，29]。
其中，术后发热相关的“7W”依次为：Wind、Water、Wound、Walking、Wonder drugs、Withdrawl、Wonky glands，分别对应于呼吸系统、泌尿系统、手术切口感染、深静脉血栓、药物热、停药反应、内分泌系统的相关问题，参照文献[27]，表2总结了“7W”相对应的病理因素以及发生时间。由表2可知，患者术后2 d内明确感染的可能性较小。因此，一旦患者手术后出现发热，需要结合术后时间及时排除表2中与感染无关的因素如肺不张、深静脉血栓、药物热等。
对于常见的感染相关指标，则需要通过定期监测相关指标的变化情况(即动力学)来辅助手术部位感染的诊断。研究人员[30-31]发现术后感染患者指标会高于非感染患者，但有时术后感染患者与非感染患者的指标差异并不明显，不过术后感染患者指标会持续偏高。同时，有证据[32]表明假体关节植入后6周，患者的感染相关指标未恢复提示感染。一项系统性综述[33]表明，C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)动力学(即CRP变化情况)对于整形外科手术后感染有预测意义。此外，文献[34]提供降钙素原(procalcitonin，PCT)动力学对于术后感染预测的循证依据，且通过对照研究表明，PCT动力学促进术后感染患者的治疗管理。综上所述，术后患者感染相关指标如体温、CRP、PCT等如果持续高于正常值，或者在恢复后再次升高，均提示手术部位感染。同时值得注意的是，患者的体格检查、影像学辅助检查，以及病原检查均在手术部位感染的诊断中同样拥有重要的作用。因此，围绕手术后时间、术后发热评估“7W”法则、感染相关指标的变化、体格检查、影像学辅助检查以及病原检测，进行早期的、准确的手术部位感染诊断，对于Ⅰ类切口手术后抗菌药物的合理应用有着重要的参考意义。
表2 “7W”相对应的病理因素以及术后发生时间
尽管目前围绕Ⅰ类切口手术抗菌药物的围手术期管理，已有大量的、高质量的循证依据，有效的围手术期抗菌药物管理离不开具体的开展与实施。因此，本文收集一些围手术期抗菌药物管理的成功案例，为开展更为有效的围手术期抗菌药物管理提供参考。德国一项多中心评估[35]，涉及包括骨科手术、整形外科手术等多类Ⅰ类切口手术。该研究首先以抗菌药物指南为依据制定手术患者使用抗菌药物的规范，例如针对全关节置换术要求使用头孢唑林2000 mg，静脉给药，或头孢呋辛1500 mg，静脉给药，预防使用。而后在规范的基础上，研究人员制定相应的评估表格，通过临床药师带领实习药师深入临床，有效减少患者的用药成本，并提高抗菌药物的管理质量。希腊、英国一项涉及甲状腺Ⅰ类切口手术的案例中[36]，研究人员围绕ASHP2013指南对手术医生、护师展开宣教与跟进，提升了医务人员对于围手术期抗菌药物合理使用的依从性。美国的研究人员则通过成立多学科手术质量管理团队，采用PDCA(计划、实施、检查、行动)方法中的A3解决问题报告，成功地优化抗菌药物的预防用药时间[37]。一个吸引人的案例，研究人员将信息化手段结合以标准化的手术码，收集在院、再入院与出院患者各级手术后的感染相关信息，开展自动化的、实时的手术部位感染监测[38-39]。此外，还有一些常规的管理方法，例如围绕着2015版指导原则针对Ⅰ类切口手术预防用药开展的专项点评[40]、针对Ⅰ类切口手术预防用药制定的专项管理计划[41-42]，均在有效降低患者经济负担的同时，促进了Ⅰ类切口手术围手术期的抗菌药物合理使用。
由以上案例可知，成功的围手术期抗菌药物管理依赖于患者、治疗团队、管理团队的交互与协作。对于患者而言，围手术期抗菌药物管理，离不开患者的诸如体征、指标、手术情况等多方面信息，这些信息是开展后续评估与管理的基础；
从治疗团队的角度上，医生、护师、药师对于围手术期抗菌药物管理的正确认识，以及对于前沿研究的总结与实践，是开展成功的围手术期抗菌药物管理的关键；
而借助着科学的管理方法，管理团队将从整体上展开指导与协调，能够对围手术期抗菌药物管理各方面信息展开收集与评估，并付诸实践，是展开有效的围手术期抗菌药物管理的重要前提。
2015指导原则以及近年新出现的证据，在Ⅰ类切口手术抗菌药物的预防性使用中：①Ⅰ类切口手术不推荐抗菌药物的预防性使用，其中有明确证据不应进行抗菌药物预防性使用的手术包括耳部、侧颅底、头颈部、甲状腺、甲状旁腺的清洁手术。②各Ⅰ类手术的药物品种与剂量选用，有充分的循证依据，但首选药物中有高质量证据的药物品种仅为头孢唑林与头孢呋辛。同时，2015指导原则中关于万古霉素的预防性使用，需要更多的高质量证据支持，否则现有证据仅支持对已有MRSA 寄殖患者预防性使用万古霉素。③2015指导原则中关于术前给药时间的要求应遵照执行，相关内容有充分的高质量证据。④2015指导原则中关于持续用药的原则应遵照执行，证据为多个共识、指南形成的惯例。⑤Ⅰ类切口手术在手术切口缝合后，即不应再进行额外的预防用药。
而对于Ⅰ类切口手术后抗菌药物应用的合理性评估，关键在于明确的手术部位感染诊断。一方面，从手术切口缝合直至出现明确的手术部位感染诊断之间，不应使用抗菌药物(循证依据充分)；
另一方面，若诊断缺乏，抗菌药物合理用药的评估依赖于：①感染相关指标(体温、CRP、PCT)的动力学过程，若相关指标持续高于正常值或下降后再次升高，倾向于抗菌药物使用合理；
②患者体格检查、病原检查、影像学等辅助检查明确提示感染，抗菌药物使用合理；
③排除“7W”中的非感染相关因素，且患者持续发热的情况下使用抗菌药物，倾向于抗菌药物使用合理。但是由于以上建议缺乏高质量等级的证据，且各类手术情况各异，需要展开后续更多的研究与循证予以验证。而手术部位感染诊断明确后的抗菌药物应用的合理性评估，则应参考相应的共识与指南，或参照药敏实验。
最后，借助信息化手段实时预测与监测手术部位感染，并结合以一系列的管理方法如处方点评、组建专业团队、指南规范化与指南临床化等，将经过循证评估的指南转化为临床实践，将有助于实现更为高效而有效的围手术期抗菌药物管理，进而为遏止细菌耐药问题提供可靠的方案。
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