张东 范正达 卞敏凯 张煜
（1.常州市第三人民医院，江苏 常州 213001）
（2.靖江市人民医院，江苏 泰州214500）
髋关节置换术治疗糖尿病合并股骨近端骨折患者具有确切疗效，但由于糖尿病患者存在抗凝血功能紊乱，已具有血栓形成的多种因素或异常因子，因此髋关节置换术在糖尿病合并股骨近端骨折患者治疗中仍存在静脉血栓形成的风险[1]。临床已选择较多的药物预防静脉血栓的形成，但针对糖尿病的研究并不多，并未明确对血栓的预防作用及可能机制。本研究假设阿哌沙班应用于髋关节置换术后的老年糖尿病患者中不影响凝血功能指标，可有效预防深静脉血栓的形成。
1.1 一般资料
选择2018年1月至2020年12月我院行髋关节置换术的老年糖尿病患者40例，试验获得医学伦理会和受试者知晓同意。2型糖尿病（type 2 diabetes, T2dM）的诊断符合共识意见，具有髋关节置换术手术指征：长期中重度疼痛、X射线见关节破坏、保守治疗得不到实质性改善；
排除术前即发生静脉血栓和长期代谢类、激素类药物服用史。根据入院顺序编号将其随机分为阿哌沙班组（口服阿哌沙班）、依诺肝素组（皮下注射依诺肝素），每组各20例，两组男女病患例数分别为8例、12例和10例、10例，平均年龄经测定分别为（68.22±10.74）岁、（69.03±10.80）岁，对各组上述基线资料进行统计学比较，无统计学意义（P＞0.05），具均衡可比性。
1.2 方法
按照要求和标准进行常规降糖，阿哌沙班组、依诺肝素组分别给予阿哌沙班片（正大天晴药业集团股份有限公司，批准文号：国药准字H20193134，批准日期2015-03-11，规 格2.5 mg*14片，1片/d、2次/d）口服，依诺肝素（苏州二叶制药有限公司，批准文号：国药准字国药准字H20143370，批准日期2014-12-09，40 mg*5支、40 mg/d，剂量调整范围为1～2片）皮下注射，均为手术切口缝合后12 h内开始使用，治疗周期为1个月。
1.3 观察指标
（1）术前1晚和术后1 d、7 d、1个月、2个月，抽取患者空腹肘静脉血3 mL置于含促凝剂的真空采血管中，20 min内4℃、1000 r/mL离心15 min，分离血清置于-80℃冰箱中保存备用；
参照葡萄糖氧化酶法检测空腹血糖（Fasting blood glucose, FBG）。（2）XFA6100全自动血液细胞分析仪（普朗医疗国际有限公司）测定凝血功能指标、纤维蛋白原（Fibrinogen, Fib）、凝血酶原时间（prothrombin time, PT）、活化部分凝血活酶时间（Activated partial thromboplastin time, APTT）。（3）记 录两组术后14 d内严重出血事件（静脉血栓、非致命性的肺栓塞、大出血）、死亡率。（4）记录两组术后14 d引流量及患肢周径、静脉血流速度。（5）在术前与术后的第2 d、第5 d行血常规检查，对患者血红蛋白、红细胞压积水平进行记录。
1.4 统计学分析
使用SPSS 19.0软件进行统计分析，以（±s）形式录入计量资料，成组设计t检验比较组内治疗前后差异；
计数资料比较采用χ2检验，卡方检验比较差异；
P＜0.05归为有统计学意义。
2.1 阿哌沙班组、依诺肝素组术前、术后FBG比较
术前、术后1 d、7 d、1个月、2个月，阿哌沙班组、依诺肝素组FBG值采用统计学分析，无统计学意义（P＞0.05）；
与术前比较，阿哌沙班组、依诺肝素组术后1 d、7 d、1个月、2个月FBG值采用统计学分析，无统计学意义（P＞0.05）。见表1。
表1 阿哌沙班组、依诺肝素组术前、术后FBG比较（±s，mmol/L）
时间 阿哌沙班组（n=20）依诺肝素组（n=20）t P术前 10.89±2.65 11.02±2.66 0.155 0.878术后1 d 10.88±2.62 11.03±2.67 0.179 0.859术后7 d 11.04±2.63 10.98±2.66 0.072 0.943术后1个月 10.96±2.60 10.95±2.65 0.012 0.991术后2个月 11.20±2.64 10.97±2.66 0.274 0.785
2.2 阿哌沙班组、依诺肝素组凝血功能指标比较
术后7 d、术后1个月、术后2个月，阿哌沙班组、依诺肝素组Fib、PT、APTT优于术前；
术后1 d，阿哌沙班组Fib、PT、APTT优于术前，且优于依诺肝素组；
各组间比较，无统计学意义（P＜0.05）。见表2。
表2 阿哌沙班组、依诺肝素组凝血功能指标比较（±s）
表2 阿哌沙班组、依诺肝素组凝血功能指标比较（±s）
注：两组同一时间比较aP＜0.05；
与同组内术前比较bP＜0.05
分组 时间 Fib（g/L） PT（s） APTT（s）阿哌沙班组（n=20）术前 4.44±0.68 14.23±1.02 29.05±6.20术后1 d 3.85±0.59 12.88±1.03 33.10±6.23a术后7 d 3.88±0.61 12.76±1.05 33.01±6.31术后1个月 3.90±0.62 12.80±1.04 34.15±6.29术后2个月 3.82±0.63 12.66±1.05 34.52±6.30依诺肝素组（n=20）术前 4.37±0.66 14.31±1.01 28.96±6.03术后1 d 4.20±0.67 14.18±1.02 28.79±6.05术后7 d 3.91±0.66 13.05±1.04 32.47±6.18术后1个月 3.92±0.65 12.94±1.02 33.04±6.22术后2个月 3.84±0.60 12.88±1.03 33.77±6.24
2.3 阿哌沙班组、依诺肝素组严重出血事件和死亡率比较
阿哌沙班组、依诺肝素组术后14 d内均未发生大出血，随访2个月止，均无死亡病例。阿哌沙班组静脉血栓发生率低于依诺肝素组，差异均具统计学意义（P＜0.05）。见表3。
表3 阿哌沙班组、依诺肝素组严重出血事件比较[n（%）]
2.4 阿哌沙班组、依诺肝素组术后引流量、患肢周径、静脉血流速度比较
阿哌沙班组术后引流量、患肢周径测量数据低于依诺肝素组，静脉血流速度高于依诺肝素组，差异均具统计学意义（P＜0.05）。见表4。
表4 术后引流量、患肢周径、静脉血流速度比较（±s）
表4 术后引流量、患肢周径、静脉血流速度比较（±s）
分组 术后引流量（mL）患肢周径（cm）静脉血流速度（cm/s）阿哌沙班组（n=20）429.63±89.54 36.28±5.71 24.29±3.12依诺肝素组（n=20）501.45±90.13 39.96±3.29 20.03±2.94 t 2.528 2.497 4.444 P 0.016 0.017 0.000
2.5 阿哌沙班组、依诺肝素组血常规指标比较
两组术前与术后不同节点血红蛋白与血小板计数测定数据相比，无统计学意义（P＞0.05）。见表5。
表5 阿哌沙班组、依诺肝素组血常规指标比较（±s）
表5 阿哌沙班组、依诺肝素组血常规指标比较（±s）
分组 血红蛋白（g/L） 血小板计数（×10-9/L）术前 术后2 d 术后5 d 术前 术后2 d 术后5 d阿哌沙班组（n=20）128.94±12.18 105.49±12.87 92.78±11.24 218.97±21.29 232.65±19.32 265.98±18.17依诺肝素组（n=20）127.58±11.15 103.29±15.83 92.17±12.91 221.94±18.84 241.39±20.15 275.13±19.15 t 0.368 0.482 0.159 0.467 1.400 1.550 P 0.715 0.632 0.874 0.643 0.170 0.129
相关研究提出，血栓形成的过程中，异常血流速度、血管损伤及血液凝血活性成分改变等为其中重要因素[2]。在髋关节置换术后，因麻醉、镇痛、肌松剂等，患者下肢肌肉肌泵功能存在障碍，且术后患者需卧床静养，活动时间减少，静脉血液回流速度随之减缓，因此易于发生静脉血栓。另外，行髋关节置换术的过程中，虽不会对血管内皮造成直接损伤，但手术、骨水泥的应用等，均会间接造成血管内皮的损伤，诱发血栓形成。老年髋关节患者合并糖尿病，血液会处于高凝状态，而手术创伤会诱发血小板的反应性变化，白细胞介素、肿瘤坏死因子等组织因子的释放，可对血管内皮细胞产生刺激，减少血栓调节蛋白，增高血液黏度。术后若补液不够充足，加之患者需禁食禁水，体内循环血量不足，以至于血液黏性进一步增高，诱导血栓形成。因此考虑在合并糖尿病的患者中髋关节置换术术后发生静脉血栓的风险较高。对髋关节置换术术后静脉血栓的预防尤为重要，抗凝药物华法林、肝素、阿哌沙班等均为常用药物，但各有优劣。如华法林易受外部因素干扰，这就决定了其药学稳定性处于较差的状态，最佳窗口较窄。肝素相对来说稳定性较高，但有研究称其出血风险会有所增加，在肾功能不全老年患者中应用存在局限。阿哌沙班为Xa因子抑制剂，经口服后，具有较高的生物利用度，可选择性阻断Xa活性位点，且药效发挥中无需抗凝血酶，具有更高的安全性和有效性。
本文结果与既往报道一致：季英等[3]报道阿哌沙班预防老年合并糖尿病患者髋关节置换术后静脉血栓栓塞优于依诺肝素，同时对FBG、凝血功能无显著影响；
白云飞等[4]学者指出阿哌沙班用于正常骨折患者中，术后未发生静脉血栓，发生率显著低于依诺肝素治疗组，学者同时发现依诺肝素增加了术后出血风险。依诺肝素分子质量较小，不容易被血小板第Ⅳ因子中和，机体的抗凝和纤溶作用可被增强；
另其在特定抗凝条件中需有抗凝血酶Ⅲ才能发挥作用，疗效较差。术后引流量及严重出血事件可有效观察抗凝药物的安全性，结果显示阿哌沙班组和依诺肝素组术后引流量均在正常范围内，未发生大出血事件，肺栓塞发生率较低，说明两种抗凝药物均较安全。同时，阿哌沙班组术后引流量显著低于依诺肝素组，说明阿哌沙班安全性更高，不会增加其严重出血事件发生的风险。对于骨科大手术而言，其深静脉血栓形成的高发期在术后的24 h，但危险性可持续3个月，凝血过程的持续激活可达4周之久。尤其是髋关节置换，其术后需行以抗凝预防的时限更长。依诺肝素为皮下注射方式用药，无形中会影响患者的依从性，常中断抗凝治疗，导致静脉血栓形成风险增强。而阿哌沙班是以口服途径用药，且无需行凝血指标的监测，对于深静脉血栓的预防效果更强，故其应用前景更为广泛。冯学烽等[5]在其研究中提出，将阿哌沙班于椎体成型术围术期中应用，与低分子肝素组进行比较，结果显示阿哌沙班的出血风险更低、肾功能影响轻微，可有效预防下肢静脉血栓发生，且凝血功能不受影响。章维新等[6]将阿哌沙班于四肢创伤骨折术后应用，与低分子肝素抗凝效果相比，患者的静脉血栓率、出血事件发生率均更低，凝血功能指标相近，提示阿哌沙班的应用安全性更高，效果更佳。
综上所述，在髋关节置换术后的老年糖尿病患者的治疗中，阿哌沙班较依诺肝素具有更明显的预防深静脉血栓形成的作用，其能有效改善患者凝血功能及静脉血流速度，对血糖、血常规无显著影响，安全性高，具备临床广泛推广之价值。
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