钱 华，谭茗月，李文远，李国良，刘 艳
（西安交通大学第一附属医院：1. 心内科心电图室；
2. 心内科，陕西西安 710061）
乳腺癌是女性最常见的一种恶性肿瘤类型，其发生率及病死率近年来均显著增加[1]。研究发现，乳腺癌患者在治疗中发生恶性心律失常的概率非常高[2-3]，因心血管意外死亡是乳腺癌患者的主要死亡原因之一[4]。因此，有效识别乳腺癌心血管意外高危患者并通过早期干预改善预后，是目前迫切需关注和解决的问题。近年来，蒽环类药物（多柔比星、柔红霉素等）是乳腺癌术后化疗的临床主要药物，疗效好、抗瘤谱广。但由于蒽环类药物同时也提高了心脏不良反应事件的发生率，严重影响了远期疗效。因此，及早发现蒽环类药物引起的心功能损害具有十分重要的临床意义。QT 间期是反映心室复极电活动的指标，QT 间期延长代表着心电活动的不稳定，预示着患者发生室性心律失常的风险增高，尤其是尖端扭转型室速(Torsades de Pointes, TdP)[5]。QTc 间期为经心率校正后的QT 间期。QTc 间期的延长与猝死、全因死亡等也有相关性[6-7]。因此，本研究旨在了解乳腺癌患者QTc 间期延长的发生率，并通过对相关临床指标的分析，寻找与QTc 间期延长相关的危险因素，为减少乳腺癌患者心血管疾病发生提供依据。
1.1 研究对象
收集2018 年1 月-2018 年12 月西安交通大学第一附属医院收治的乳腺癌女性患者296 例。纳入标准：①经病理检查确诊；
②年龄≥18 岁；
③行12 及以上通道心电图检查；
④相关临床资料完整。排除标准：住院心电图中存在影响QT 间期测量及QTc（心率校正的QT 间期）计算的情况，如房颤/房扑、房速、频发室性早博/房性早搏、QRS 时限大于120 ms（完全性左/右束支传导阻滞、起搏心律、室内差异性传导等）、心率小于60 次/min 或大于100 次/min 等。
1.2 受试对象一般资料的采集
回顾性收集受试者的临床资料，包括性别、年龄、身高、体质量、医保类型、文化程度及既往史（高血压、糖尿病、甲亢）、电解质（钠、钾、钙）水平以及蒽环类药物的使用情况，以距QTc max 检查时间最近为准。
1.3 受试对象心电数据的采集
采用数字化心电图机（麦迪克斯）对患者进行标准12 导联心电图采集。在心电网络系统中调阅心电图，检查结果由2位经验丰富的医技人员进行盲态下评估，选取Ⅱ导联、V5 或V6 导联进行测量，测量3 个心动周期取平均值，选用最长的QT 间期为测定值，测定值与心电系统计算机测量结果对比，若相差＜10 ms，则以计算机测量结果为准，若≥10 ms则以检查者的测定值为准。观察同一乳腺癌患者住院期间不同份心电图中QTc的数值，取QTc max，代表该患者的QTc值。
1.4 QTc的计算及分组标准
QTc 的 计 算：QTc 间 期 为 采 用Bazett 公 式 通 过 心率（RR）校正QT 间期的数值，即QTc=QT/ RR；
按照国际通用标准，QTc≥460 ms 定义为QT 校正间期延长。将所有出现QTc 间期延长的患者进行分组，QTc≥500 ms 为重度延长组，470～499 ms 为中度延长组，460～469 ms 为轻度延长组。QTc 间期无延长者为对照组。
1.5 统计学处理
应用SPSS 19.0 统计软件对数据进行分析。一般资料采用描述性分析，计量资料以(xˉ±s)表示，正态分布的计量资料比较用t 检验，非正态分布的计量资料比较用秩和检验，计数资料以百分率表示。以QTc 间期为因变量，以年龄、心率、合并症、蒽环类药物的使用等为自变量，采用Logistic 回归对受试者心电图出现QTc 间期延长进行影响因素分析。以P＜0.05 为差异有统计学意义。
2.1 患者一般资料
共入组296 例乳腺癌患者，平均年龄（51.6±11.9）岁，合并有高血压者39 例，有冠心病者9 例，有糖尿病者7 例。
2.2 患者的QTc 延长情况
296 例乳腺癌患者中，有39 例患者发生了QTc延长，QTc 延长的发生率为13.0%；
患者均未出现QTc 重度延长（≥500 ms），而中度延长（470～499 ms）者占7.0%（20 例），轻度延长（460～469 ms）者的占6.0%（19 例）。
2.3 QTc 间期延长的相关因素分析
以QTc 间期为因变量，以年龄、心率、合并症、蒽环类药物的使用等为自变量，对受试者心电图出现QTc 间期延长作Logistic 回归分析。结果提示，心率增快、合并有高血压以及使用蒽环类药物是QTc 间期延长的危险因素（P＜0.05，表1）。其中高血压是QTc 间期延长的强危险因子（P＜0.001）。
表1 乳腺癌患者QTc 间期延长的相关因素分析Tab. 1 Relative risk factors of QTc prolongation in the breast cancer patients
乳腺癌患者是发生心律失常等心血管事件的高危人群，其发生风险严重影响乳腺癌患者预后。QT间期是反映心室复极电活动的指标，QT 间期的延长代表着心肌细胞心电活动的不稳定状态，增加了患者发生恶性心律失常及心源性猝死的风险。QTc 间期为经心率校正后的QT 间期。本研究发现，乳腺癌患者中QTc 延长的发生率为13%，而目前为止国内外尚未见相关研究报道。
本研究结果提示，合并高血压的患者发生QTc 间期延长的风险较高。LAUKKANEN 等[8]研究发现，QTc 间期与心室肥厚程度呈正相关。OIKARINEN等[9]报道，与正常人相比，高血压患者会出现QT 间期延长及QT 离散度的增加。高血压患者常伴有交感神经张力增高、血浆儿茶酚胺水平提高、RAS 系统活性增加等多项病理生理改变，多种因素引起心肌细胞肥大、增粗、变性甚至凋亡，最终导致心室重构、心内膜向心外膜除极时间延长，导致心室肌细胞复极过程的异常，引起QTc 间期延长[10-11]。OIKARINEN 等[9]研究也发现QTc 间期与左室质量的增加呈正相关。在心室发生重构的同时，心肌细胞也会发生离子通道功能的异常表达，一过性钾通道的减少被认为是这种电重构的主要发生机制[1-11]。一过性钾通道的表达减少导致心肌细胞净外向电流减少，使心肌细胞动作电位时程延长，心电图则表现为QTc 间期的延长。此外，高血压患者往往伴有自主神经状态的不平衡[12]，这可能也是本研究中高血压为乳腺癌患者QTc 延长危险因素的原因。
化疗是乳腺癌治疗方案的重要组成。蒽环类药物广泛应用于血液系肿瘤及其他实体肿瘤的治疗，疗效好、抗瘤谱广，但是它引起的心脏毒性等副作用限制了其在临床中的广泛使用，影响了远期疗效[13]。根据世界卫生组织抗癌药物毒性反应的标准，心脏毒性涉及心脏节律、心功能和心包炎三个方面。目前对于蒽环类药物心脏毒性的具体机制还未完全明确，公认的是与氧自由基形成的氧化应激损伤相关[14]。一方面，蒽环类药物在细胞内可转化为半醌代谢物，直接损伤心肌细胞；
其次半醌代谢物具有良好的传递电子的功能，促进了氧自由基的生成，攻击心肌细胞线粒体DNA 以及细胞膜，损伤心肌细胞；
此外，蒽环类药物的毒性代谢产物也可能造成心肌毒性，诱导心肌细胞凋亡。根据2013 年中国临床肿瘤学会的发布，蒽环类药物对于心肌的损伤按时间顺序分为急性、慢性及迟发性[15]。其中急性心肌损伤表现为心肌传导系统紊乱和心律失常。研究发现，蒽环类药物的使用在早期即会引起心脏电生理的变化，并且发病率较高。蒽环类药物降低心室肌复极化储备远早于心室功能障碍。BROEYER 等[16]研究发现，在蒽环类药物化疗前后，患者的QTc 有明显延长。UCHIKOBA 等[17]研究结果提示，QT 间期和QT 间期离散度可以作为监测蒽环类药物亚临床心肌损伤的指标，并且和药物累积剂量有良好的相关性，敏感性优于其他指标。ARBEL 等[18]总结了9 个使用蒽环霉素化疗方案后发生TdP 的报道，发现接受蒽环霉素化疗患儿发生TdP 的QTc 平均值为490 ms（440～500 ms）。本研究结果也提示，蒽环类药物的使用增加了乳腺癌患者QTc 间期延长的风险，与之前的相关研究结论相一致。
正常窦性心律时，QTc 间期与心率的关系非常密切。心率越快，QTc 间期越短。但本研究结果提示QTc 间期延长组心率水平高于对照组。这与2011 年任卉[19]的研究结果一致。终其原因，可能与患者本身伴有或者因为蒽环类药物的使用而存在的交感神经、迷走神经功能失衡，心脏自主神经的病变及损害相关。心脏自主神经功能系统与长QT 综合征的发生密切相关也间接支持了本研究结论[20]。
综上所述，乳腺癌患者出现QTc 间期延长的概率较高。在临床工作中，应重视对乳腺癌患者特别是合并心率水平较高、高血压以及使用蒽环类药物的乳腺癌患者进行心电图检查，尽早发现QTc 间期延长并评估患者出现恶性心律失常等心血管事件的风险，这对提高患者远期生存率及改善患者生活质量非常重要。
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