宋从磊，童文佳，杨斌
作者单位：安徽省儿童医院，a神经内科，b重症监护室，安徽 合肥 230051
核糖-5-磷酸异构酶缺乏症（Ribose 5-phosphate isomerase deficiency，RPID），是由2p11号染色体上RPIA基因突变导致的一种罕见的遗传性白质脑病，多为常染色体隐性遗传，该病目前无特异性诊断方法，可根据临床表现、头颅脑影像学、血串联质谱、尿气相色谱质谱检测及结合基因检测诊断。为提高对本病的认识，现回顾5例病例资料总结如下。
1.1 一般情况及病史女，1岁9月，因“步态不稳”于2019年9月在安徽省儿童医院就诊住院。
病儿1岁内智力、运动发育与同龄儿相仿，家人描述1岁时病儿可独站，可抓物，能听懂简单指令，但右耳对声音反应差。1岁后家人逐渐发现其智力、运动停滞不前，只能发1～2字单词，不能连成句，走路时姿势异常，步态不稳，容易摔倒。曾在外院康复科住院康复治疗，考虑发育迟滞，给予运动功能锻炼，效果无明显改善。
出生史：病儿为母亲第2胎第2产、足月顺产出生，出生体质量2 400 g，否认生后窒息缺氧病史，母亲孕期体健。既往史、家族史无特殊。
体格检查：头围43 cm，身高78 cm，体质量8.5 kg，毛发正常，全身未见色素脱失斑，面部表情自然，言语欠清晰。双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，眼球活动正常，眼震（-），咽反射存在，四肢活动度可，肌力Ⅴ级，肌张力偏高，下肢明显，共济实验不能配合，肱二头肌、肱三头肌反射正常引出，膝腱反射、跟腱反射活跃，双侧巴氏征阴性。
1.2 相关检查实验室检查：8月龄外院头颅磁共振示双侧大脑半球白质区多发异常信号，考虑髓鞘化不良（图1）。弥散张量成像示局部神经纤维素略显稀少。脑干听觉诱发电位示ABRⅢ、V波波幅较低，右侧各波波形分化不清。脑电图示左侧中央区慢波、尖慢波发放。血常规、生化、血氨、丙酮酸、乳酸、肌酸激酶、同型半胱氨酸、甲功五项、生长激素均未见明显异常。尿有机酸提示D-阿拉伯糖醇1 058 μmol/L（参考值为0～43 μmol/L）及核糖醇146 μmol/L（参考值0～5 μmol/L）。21月龄复查头颅磁共振成像（图1），双侧大脑半球不对称，左侧体积较右侧体积小，大脑半球白质区多发异常信号，病变范围改善不明显。脑电图示左侧中央、顶、颞区棘波、棘慢波发放。四肢肌电图检查未见异常。眼底检查未见明显异常。心脏彩超示少量心包积液。智力测试为中度智力发育迟缓。
图1 核糖-5-磷酸异构酶缺乏症1例，病儿8月龄头颅磁共振成像：A～D为8月龄（A为T1序列，B为T2序列，C为FLAIR序列，D为矢状位）；
E～H为21月龄复查，病变范围改善不明显
基因检测：经病儿家人知情同意采集病儿及父母外周血4 mL（未获得病儿姐姐标本），进行单人全外显子测序，对可能致病性的基因变异位点使用Sanger测序进行验证，该病儿检测到RPIA基因c.622C＞G（p.Q208E）和c.561C＞T（p.G187G）复合杂合变异，分别遗传自父亲和母亲（图2）。c.622C＞G变异未见有相关文献报道，采用生物信息分析软件进行致病性预测，其中M-CAP和Mutation_Taster预测有害，phyloP和GERP分析该氨基酸保守性高，人群频率数据库ESP、1000Genomes和gnomAD未收录。c.561C＞T变异也未见相关文献报道，生物信息分析软件Mutation_Taster预测有害，GTAG预测会影响剪切，人群频率数据库ESP和1000Genomes未收录，gnomAD数据库收录最高人群频率为0.000 173 8。
图2 RPIA基因致核糖-5-磷酸异构酶缺乏症基因变异病儿基因测序结果：A为遗传来自父亲；
B为遗传来自母亲
1.3 诊疗与随访病儿1岁时院外考虑“发育迟滞”及“髓鞘化不良”，给予B族维生素营养神经及康复功能锻炼，病情未见明显改善。至目前随访至2020年6月，病儿进行体感训练和语言训练，神经系统发育总体仍落后，但听指令有进步，模仿意识有提高，27月龄时测头围43.5 cm，身高80 cm，体质量10 kg，行走无明显改善，近1月病儿出现抽搐发作2次，表现为局灶性发作，给予口服左乙拉西坦口服液2 mL一天两次治疗。
以（“Ribose 5-phosphate isomerase deficiency”AND RPIA）为检索式在PubMed中检索，并以“核糖-5-磷酸异构酶缺乏症”为关键词检索中国知网、万方医学文献数据库、维普资讯及中国期刊全文数据库，检索时间至建库至2020年3月5日，共检索到4篇英文文献，共报道了4例核糖-5-磷酸异构酶缺乏症病儿，加上本研究报道病儿共5例，分析总结RPIA基因突变导致上述疾病其主要临床表现及基因变异见表1［1-4］，未见相关中文病例报道。
表1 核糖-5-磷酸异构酶缺乏症5例临床表型、检查及基因型汇总
核糖-5-磷酸异构酶缺乏症（RPID，OMIM#608611）是一种极为罕见的白质脑病，目前尚无临床流行病数据，国际罕见病网站（Https：//www.orpha.net）记录RPID的发病率约百万分之一，是戊糖磷酸途径（PPP）中先天性代谢障碍。van der Knaap等［1］在1999年描述了一个14岁的男孩，该男孩发育迟缓，精神运动功能退化，癫痫，脑白质病和多元醇代谢异常，推测是由于核糖-5-磷酸异构酶（戊糖磷酸途径酶之一）的活性不足导致核糖醇和阿拉伯糖醇的积累；
随后，Huck等［2］于2004年在同一病人中证实，在该患者的成纤维细胞中，核糖-5-磷酸异构酶活性不足；
2017年Naik等［3］在磁共振波谱（MRS）上发现患者多元醇的含量升高，后经外显子组测序确定了核糖-5-磷酸异构酶A（RPIA）为一种新的致病突变；
至2019年，又有2例类似症状病儿陆续被报道（Brooks等，2018年；
Kaur等，2019年）［4-5］，经过全外显子组测序确定了编码核糖-5-磷酸异构酶的基因RPIA中的突变［6］，从而对其进行诊断。
总结自1999年至2019年报道的5例核糖-5-磷酸异构酶缺乏症病儿的临床特点，均存在发育迟缓、构音障碍，检查头颅磁共振提示脑白质病变，尿筛查示多元醇（核糖醇和D-阿拉伯糖醇）含量升高，还可以合并语言发育延迟、癫痫、共济失调、眼球震颤、视听力及周围神经损害。本文病儿现1岁9月，走路时步态不稳，姿势异常，说话只能发1-2字单词，不能连成句，8月龄时影像学检查提示大脑半球白质区多发异常信号，间隔13月后复查头颅MR检查脑白质区病变范围减小不明显，我们知道脑白质髓鞘化过程主要发生在出生1年内，此后髓鞘化进程缓慢，至2岁完成［7］，所以，对于怀疑遗传性脑白质营养不良病儿需1岁后进行评估，在间隔六个月以上进行两次MRI检查如髓鞘没有明显改善时，即可确定了脑白质营养不良［8］。虽然磁共振对脑白质具有非常高的敏感性，可标记病变范围，但特异性却不高，只对30%～40%的诊断有帮助［9］。由于多元醇在各种体液中积累和从尿液中排泄，而该病儿尿代谢提示D-阿拉伯糖醇及核糖醇升高明显，继而推断是由先天性代谢异常导致脑白质病变可能。Novarino等［10-12］研究认为对诊断不明的脑白质营养不良疾病，全外显子组测序（WES）的诊断率约为42%，因此进一步行WES检查结果发现RPIA基因c.622C＞G（p.Q208E）、c.561C＞T（p.G187G）存在复合杂合突变，由于核糖-5-磷酸异构酶缺乏症为常染色体隐性遗传疾病，只有纯合突变和复合杂合突变才会导致疾病的发生，病儿双亲的基因检测发现，均为杂合携带者，无任何疾病表现，病儿为复合杂合突变，符合家系共分离。
磷酸戊糖途径（pentose phosphate pathway，PPP）是体内葡萄糖-6-磷酸（glucose-6-phosphate，G6P）转化为5-磷酸核糖（ribose-5-phosphate，R5P）的一系列可逆和不可逆的过程，广泛存在于肺、肝、乳腺、脑、肾上腺皮质和皮肤。PPP途径有两个主要的功能：（1）机体的生物合成提供氧化还原反应的辅助因子NADPH；
（2）核酸类物质的合成提供R5P［13］。RPIA基因位于2p11号染色体上，编码核糖-5-磷酸异构酶，该酶在PPP的非氧化阶段中起关键作用，催化5-磷酸核糖的可逆性转化，而缺乏核糖-5-磷酸异构酶会导致神经系统中多元醇（核糖醇和D-阿拉伯糖醇）的逐步积累，由于在神经组织中主动产生多元醇或在脑中选择性转运，因此多元醇在中枢神经系统中特别丰富，导致脑白质病和神经病变至髓鞘形成不完全［14-16］。在大鼠前额叶皮层，Stone等［17］指出积累的多元醇可增加线粒体超氧化物的产生并影响大鼠前额叶皮层的抗氧化防御能力。
虽然核糖-5-磷酸异构酶缺乏症临床症状出现的早晚存在个体差异，但总结并掌握其核心特征有助于早期诊断、对症治疗，可避免过多检查，减轻家庭经济负担。而目前对于核糖-5-磷酸异构酶缺乏症的治疗，以往的报道均为对症治疗，其中包括控制癫痫发作、运动康复锻炼、改善视听力障碍等，但总体治疗效果不佳，因为样本量少，故对于病儿的预后还需要扩大样本量后进行分析。
本研究通过基因检测，结合临床表型诊断1例核糖-5-磷酸异构酶缺乏症病儿，扩展了基因突变谱，也加深临床医师对该病的认识，该疾病是一种极为罕见的遗传性戊糖磷酸代谢紊乱，其特征在于进行性白脑病以及脑和体液中核糖醇和D-阿拉伯糖醇水平大大增加后导致包括精神运动延迟，癫痫和儿童期缓慢的神经系统退步，共济失调，痉挛，视神经萎缩和感觉运动神经病等多种临床表现［18］。另外，应对怀疑核糖-5-磷酸异构酶缺乏症的病儿，早期基因检测，及时干预治疗，提高病儿生存质量。
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