胡梦蝶，张淑君
（承德医学院附属医院耳鼻喉科，河北承德 067000）
成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptors，FGFR）属于跨膜多肽酪氨酸激酶，目前共发现了5种（FGFR1~FGFR5），其中FGFR1~FGFR3因选择性剪接而生产不同的异构体。当FGFR与特异性配体联结二聚化后自磷酸化，产生级联反应，从而激活下游通道传导，参与机体胚胎发育、细胞分化、神经血管再生、伤口愈合等功能。传导异常会引发疾病，甚至与肿瘤生成也息息相关。近十年，国内外对于FGFG的研究十分火热，FGFR抑制剂在肿瘤的靶向治疗上也逐渐发挥作用。本文对近年来FGFR结构、功能及其调控与肿瘤之间的关系最新进展作一综述。
1.1 成纤维细胞生长因子
成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF)源于1939年在胚胎和脑提取物中发现的一种可以促进鸡骨膜中成纤维细胞生长的物质，1973年，这种物质被Armelin从小鼠的脑垂体中首次分离提纯[1]。目前一共发现了23种FGF（FGF1~23），它们广泛分布于人体内，在形态、功能、遗传学上都具有相似性。这些信号分子蛋白具有多种不同的功能，可以与硫酸乙酰肝素聚糖（HSPGs）结合后再激活不同的酪氨酸激酶，通过自分泌或旁分泌方式，在器官合成、组织重塑、神经系统再生、血管生成以及生物体的新陈代谢调节等方面都发挥着不可或缺的作用[2]。
1.2 成纤维细胞生长因子受体
FGFR是一组由特殊独立基因编码的单通道跨越细胞表面膜的受体，属于受体酪氨酸激酶（Rtk）家族成员之一[3]。这种受体是多肽结构，由若干个氨基酸分子经过脱水缩合作用联结在一起。到目前为止，一共发现了5种成纤维细胞生长因子受体（FGFR1~5），构成一个小型的家族体系，它们的基因从编码序列上看具有同源性，这也为其发挥、表达作用的类似性奠定了基础，同时，5种不同的FGFR也具有自身独特的性质及功能。
FGF在细胞膜外特异性与FGFR相联结后，诱导受体发生二聚化，进而二聚体中的一方使得另一方发生磷酸化，这被称之为受体的自磷酸化反应，充分活化受体胞内区的酪氨酸激酶结构域，活化的酪氨酸激酶发生级联活化反应，经过多阶段激活成纤维细胞生长因子受体内的多个酪氨酸残基，致使酪氨酸激酶活性增加500~1000倍之多，这是信号继续下传的基础[4]。随后，被激活的FGFR可将信号沿着不同的胞内传导通路，如RAS-MAPK通路、PI3K-AKT通路、JAK/STAT通路、PLCγ通路等，将信号传入胞内，从而引起进一步的生理效应。FGFR对pcγ1的激活会释放胞内钙离子，激活蛋白激酶C（PLC）[5]。硫酸肝素作为辅助因子，在FGF/FGFR信号传导初期有着鲜明且不可代替的作用，它不仅直接能与FGF和FGFR二者发生反应，还能间接促进FGFR二聚化的紧密性[6]。
FGF及FGFR是生命体中非常重要的信号传导通路蛋白，FGF/FGFR通路在细胞的增殖、迁移和再生等多种功能中发挥作用。传导环节复杂多样，参与传导的因子众多，若传导途径中某一环节出现问题都会引起机体代谢的紊乱，严重影响器官合成、组织重塑、神经系统再生、血管生成以及生物体的新陈代谢调节，导致代谢和发育性疾病，甚至参与恶性肿瘤性疾病的整个过程。因此，生命体对此通路每一环节的严格控制都是维持正常生命活动中不可或缺的。
3.1 FGFR的基因学基础
人类编码FGFR1~5的基因分别在第8号染色体的短臂1区1带和2带（8p11、8p12）上[7,8]，第10号染色体的长臂2区6带（10q26），第4号染色体的短臂1区6带3亚带（4p16.3），第5号染色体的长臂3区5带1亚带（5q35.1）。纵观国内外各项研究，若FGFR发生基因扩增、基因融合、基因突变会直接导致疾病的发生，尤其是在新血管生成、上皮-间质转化、细胞迁移及侵袭、神经再生、细胞凋亡抵抗等方面。在绝大多数疾病中，FGFR2基因起到致癌作用，但在少数病种中，FGFR2又有明确的抑癌作用。基因编码及表达是个相当复杂的过程，个体与个体、个体与本体之间，整个编码过程也在时刻发生着“犯错”与“纠错”。需要高度重视的是，变异的基因可以被复制，甚至遗传给下一代，这也给某些疾病在遗传学上提供了依据。
3.2 FGFR的结构基础
FGFR1~4属于传统的FGFR，它们的结构相似，有胞外、膜、胞内三个基本区域。其中含3个免疫球蛋白样结构（D1、D2和D3）的配体结合位点区域在细胞外，单程跨膜结构区域在胞膜上，含有酪氨酸激酶结构的区域在细胞内。胞外区可以和肝素或硫酸肝素(HS)蛋白聚糖结合，有研究表明，这种紧密结合不仅更加强化了FGF-FGFR复合体的结合，还与相邻的FGF-FGFR复合体相互作用，进而促进了FGFR二聚[9]。D2、D3和D2-D3连接体之间的外显子区域与配体结合反应呈正相关性[10]，在D1-D2连接体之间有一段酸性的氨基酸碱基序列，这一区域被称作“酸盒（acid box）”，普遍共识：D1与配体结合关系不紧密[11]，酸盒与配体结合无关，二者缺失并不会影响抗体（FGFR）与配体（FGF）的结合功能[12,13]，甚至有研究表明，D1与酸盒的缺失能提高受体与配体结合的亲和力[14]。D2、D3是配体结合的关键区域，其中D2是配体和肝素真正的结合位点[11]，而D3虽然不和配体直接结合，但它的完整性保证了受体与配体的特异性识别[13]。有报道称：当FGFR失去D2时，无论其有无其他区域性结构都无法结合配体，完成酪氨酸激酶的激活与信号传导功能[15]。我们综合以往的研究分析到一个有趣的现象，即D1与酸盒的缺失增加了受体与配体的亲和力，D2与酸盒共同表达同样增强了受体与配体及肝素的亲和力[11]。不难推测，酸盒的出现是调控特定区域发生受体与配体结合的重要一步。从基因编码到蛋白质表达，再到信息传递通路激活，精准无误、环环相扣才能确保从细胞到组织、器官乃至整个生物个体健康而有序的运转。FGFR1~3的D3会发生选择性剪接（可变剪接），即通过有差异的剪接方式把一个mRNA前体变成不同的mRNA剪接异构体，从而得到D3的两个亚型（Ⅲb、Ⅲc），构成两个异构体（FGFRb、FGFRc）。
FGFR胞内区包含有1个近膜结构域、2个经典的酪氨酸激酶（TK）功能域和1个羧基末端结构域[16]。2000年，Wiedemann等[17]首次报道了FGFR5，其与传统的FGFR不同，但因其与FGFR1极其相似，又被称作成纤维细胞生长因子受体样蛋白1（FGFRL1），FGFR5分子量约55 kDa，含504个氨基酸，仅由3个胞外免疫球蛋白样结构、1个信号肽、1个跨膜螺旋结构域以及1个小细胞内区域构成，没有酪氨酸激酶结构的区域。
3.3 FGFR的功能
FGFR1主要分布在起源于中胚层的组织中，例如循环系统中的血管、淋巴管、心脏、淋巴结等，参与早期的中胚层形成，在细胞初期分化的过程里扮演着重要的角色。在细胞核内，激活多种基因，起到转录调节的作用，可以直接作为细胞增殖、分化的调控因子[18]。经过二聚化及自磷酸化过程，发挥促进胚胎发育成熟、新血管再生、神经纤维再生、骨髓间充质干细胞的分化及增殖[3，19]。更有研究表明，FGFR1参与牙齿发育的全过程[20]。
FGFR2主要分布在起源于内胚层的组织中，例如消化系统中的胃、肝脏、胰腺、食管、胆管等。FGFR2b分布于上皮细胞，FGFR2c则分布于间质细胞[21]。FGFR2在促进细胞增殖与分化、促进神经纤维生长发育、伤口愈合、推进细胞凋亡等方面作用显著。FGFR2激活下游p38信号通路可以引发软骨内成骨过程[22]，激活下游MAPK、PKC通路可调控间充质干细胞的增殖，对直接成骨有相当重要的促进作用[19]。在牙齿发育中，FGFR2也起到至关重要的作用[20]。
FGFR3主要分布在起源于外胚层的神经组织中，以前，有关FGFR3介导的传递途径异常而引起神经性病变的报道屡见不鲜，认为其在神经发育、分化、树突分支中起到一定正向作用。近些年，有关其在骨骼正常发育与异常疾病的研究逐渐火热，这可能与骨发育和重建中FGFR3是目前验证过的唯一负向因子有关，即FGFR3在软骨形成、成骨细胞分化等方面有着显著的抑制作用，其过度表达不利于骨折愈合，且可引起软骨发育不全、侏儒症等骨再生障碍性疾病[23]。
FGFR4主要分布在起源于内胚层的组织中，高表达于胚胎发育时期，这可能与诱发参与早期细胞分化有关，待胚胎成熟、出生后，FGFR4的表达水平明显下降，直到组织再生修复时才重新启动。不难推断，在组织的损伤与修复中，FGFR4发挥着重要作用，若机体正常细胞异常分化，甚至肿瘤形成时，会再次激发FGFR4的再生、分化能力，进而导致肿瘤的无序生长，尤其是不规律紊乱增生的恶性肿瘤的分化、增殖、迁移。
FGFR5主要在骨骼组织、肌肉组织以及肾脏中表达。FGFR5缺陷的小鼠没有肾脏，取而代之的是一个畸形的膈肌，导致它们的肺部不能膨胀，无法进行正常的呼吸功能，出生后便因窒息而死亡[24]。近十年，人们才开始逐步研究这个新型的成纤维细胞生长因子受体，目前对于其具体功能尚处在推测阶段，从仅存的、有限的基础实验数据中可以得到，FGFR5对DNA合成、细胞增殖和血管再生均有抑制作用，且参与抑制肿瘤细胞远处转移，但据此是否可推断FGFR5为一个肿瘤抑制因子仍存在很大争议。
对于目前热门且争议较大的几种肿瘤而言，讨论5种FGFR对它们的影响尤其重要。在宫颈癌中，Golfmann等[25]通过免疫组化染色分析得到癌细胞中FGFR1、FGFR2、FGFR4高于正常组织。有报道称，FGFR3-TACC3融合蛋白促进肿瘤细胞增殖分化。在乳腺癌中，三阴性乳腺癌组织中FGFR1升高明显，且FGFR1过表达还与耐药性产生有关[26]。在肺鳞状上皮癌中，FGFR1基因扩增最为常见，研究表明，FGFR1扩增与吸烟的状况密切相关[27]。更有学者证明，FGFR1扩增的患者5年、10年生存率较未扩增肺癌患者更差。少数鳞癌患者存在FGFR2、FGFR3基因突变。FGFR1/3基因融合出现在2%~3.5%的肺鳞癌患者中，融合类型涉及多种：BAG4-FGFR1、FGFR2-KIAA1967、FGFR3-TACC3[28]。13%~20%的患者存在FGFR基因融合，其中以FGFR2-BICC1融合最常见（16%），导致FGFR2-PPHLN 1融合的染色体t(10；
12)(Q26；
q12)具有转化和致癌活性[29]。在膀胱癌中，FGFR3基因突变最常见，发生于65%的非肌层浸润性膀胱癌和15%的肌层浸润性膀胱癌中，且分化级别越低发生率越高(T2=21%，T3、T4=10%，P=0.003)[30]。头颈部鳞状细胞癌中，有关FGFRs的描述相对较少，但近年开始逐渐重视，在有关FGFR在头颈部鳞癌的表达定位的研究中，6种头颈鳞癌细胞株里分别找到FGFR1~FGFR4的定位，由此可推断FGFR在头颈鳞癌发生的各个阶段都有表达，10%~17%存在FGFR1基因扩增或蛋白高表达[31]。关于FGFR5与肿瘤的关系目前仍存争议，但支持它抑制DNA合成、细胞增殖和血管再生的居多[21]。
FGFR参与生物体器官合成、组织重塑、神经系统再生、血管生成以及生物体的新陈代谢调节等功能，FGF、FGF/FGFR、FGFR的正确完整性是确保生命活动良性运转的前提。近些年，尤其是对FGFR的研究如火如荼，通过对FGFR的结构与功能及基因型的研究，在基因学、分子学上为治疗多种疾病打开了新思路，尤其是癌症的预测及靶向治疗。欣慰的是，多种FGFR抑制剂已应用于临床，rdafitinib作为首个被批准的口服FGFR抑制剂在晚期或转移性尿路上皮癌等肿瘤性疾病中有一定效果[32]。随着对 FGFR结构、功能与疾病关系的深入研究，可为多种肿瘤性疾病提供新的治疗方法，为攻克癌症提供可能。
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