白蓉 赵瑜 李军 郝红艳 马丹莉
先天性上睑下垂是指上在出生后一年内表现眼睑一侧或双侧下垂，导致睑裂变窄并覆盖眼睛的疾病，除影响患者外观外，在视力发育的过程中由于遮盖视轴，影响患者视网膜感光细胞的发育造成弱视等[1]。目前关于先天性上睑下垂的发病机制尚未明了[2]。但Price等[3]关于先天性上睑下垂的组织学研究发现多数先天性上睑下垂的患者存在肌内膜和肌膜周围纤维化。此外，Dermarkarian等[4]还发现先天性肌源性上睑下垂患者提上肌腱膜的增厚。Okita[5]在一组先天性上睑下垂患者的提上睑肌腱膜组织中发现肌纤维稀疏或者缺失。Al-Faky等[6]研究发现除提上睑肌腱膜的肌纤维化外，还合并有肌纤维变性改变。证实提上睑肌腱膜纤维特征改变与上睑下垂的发生发展有关。但是，对于先天性上睑下垂患者提上睑肌腱膜纤维特征与上睑下垂病情的严重程度相关性研究仍然存在空白。因此，本研究纳入50例先天性上睑下垂患者测量其提上睑肌腱膜纤维特征并探讨其与病情的相关性。
一、一般资料
前瞻性病例研究。本研究符合《赫尔辛基宣言》的要求，并经兰州市第一人民医院医学伦理委员会批准后纳入2016年1月至2020年1月我院收治的50例(76只眼)先天性上睑下垂患者为研究对象；
入院后根据患者病情的严重程度分为轻度组17例(25只眼)、中度组20例(31只眼)和重度组13例(20只眼)。其中男性患者23例，女性患者27例；
年龄5～35岁，平均年龄(15.31±3.34) 岁。
纳入标准：(1)符合先天性上睑下垂的相关诊断标准[7]；
(2)均接受手术治疗，术中获取组织病理学标本；
(3)签署知情同意书。排除标准：(1)合并重症肌无力者；
(2)合并神经源性上睑下垂，机械性上睑下垂，线粒体肌病等；
(3)既往眼部手术史、外伤史者；
(4)严重出血性疾病或凝血功能障碍者。
二、方法
1.提上睑肌腱膜纤维特征检查方法：所有受试者均给予手术治疗，其中轻度、中度患者接受提上睑肌缩短术，重度患者接受提上睑肌-额肌吻合术治疗。术中在预切除的提上睑肌腱膜组织处切取病理标本。标本使用石蜡包埋，3 μm连续切片，使用苏木精-伊红染色；
染色完成后显微镜下任一选取5个视野取观察提上睑肌腱膜肌纤维数量及完整性、结缔组织、脂肪细胞及异常组织。评价标准[8]：“-”表示视野范围内没有目标组分(0分)；
“+”表示目标组分占视野<25%(1分)；
“++”表示目标组分占视野25%～50%(2分)；
“+++”表示目标组分占视野>50%(3分)。
2.提上睑肌厚度测量：在照明充足的前提下，嘱患者仰卧位，自然闭目；
选择合适的眼杯并放入适量接触剂后放置于患者上睑板上缘与眉下缘之间。采用超声生物显微镜(ultrasound Diomicroscopy,UBM)(天津迈达医学科技有限公司，OCM-3000W)进行检测。换能器频率为500 MHz，步进为8～11 mm，步距为1 mm，延迟深度为4.8 mm；
步进为3～12 mm，步距为1 mm，延迟深度为9 mm。分辨力横向≤0.10 mm，纵向≤0.05 mm；
扫描角度为13.5°/27°。观察深度为5.3～10.6 mm，宽为6.7～13.5 mm，灰阶为256级，平均测量3侧，取平均值。
三、临床资料收集
于患者入院时收集患儿人口学资料，包括性别、年龄、吸烟状况等。实验室检查资料：包括炎症指标、肝肾功能指标等。为保证数据的有效性，在开展研究之前，广泛阅读相关文献，咨询相关专家，在收集过程中所有资料均由相同两名主治医师按统一标准和方法进行收集、整理及录入，整理数据时剔除部分不合理数据。
四、统计学分析方法
一、先天性上睑下垂患者提上睑肌腱膜纤维特征
Ⅰ型胶原分布、Ⅲ型胶原分布、肌球蛋白分均随着患者病情的严重程度增加而增加(P<0.05)，其余比较差异无统计意义(P>0.05)。见表1。
表1 先天性上睑下垂患者提上睑肌腱膜纤维特征
二、3组患者一般资料对比
肌球蛋白分布、肌红蛋白分布评分轻度组低于中度组，中度组低于重度组，差异均有统计学意义(P<0.05)，提上睑肌厚度轻度组高于中度组，中度组高于重度组差异均有统计学意义(P<0.05)；
其余资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。
表2 3组一般资料对比
三、影响先天性上睑下垂患者病情的影响因子分析
logistics分析显示Ⅰ型胶原分布、Ⅲ型胶原分布、肌球蛋白分布是影响先天性上睑下垂患者的影响因子。见表3。
表3 多因素Cox分析结果
先天性上睑下垂是一种在出生后1年内表现为单侧或双侧眼睑下垂的，患病率为0.18%[9]。通常是由于上睑提肌的发育不良所致，可导致弱视、散光、斜视等。由于难以对先天性眼睑下垂病的组织学特征进行分类，因此先天性眼睑下垂的发病机制仍无统一定论[10]。但目前关于先天性上睑下垂组织病理学特征的研究众多，包括营养不良性发育不全在提上睑肌的变化，提上睑肌异常神经支配等[11，12]。然而鲜少学者揭示提上睑肌腱膜纤维特征的组织学改变与先天性上睑下垂病情严重程度间的关系。Nalci等[13]的尸检报告中指出上睑下垂的患者存在肌纤维缺乏，并伴有肌内膜和周围肌纤维化以及腱膜增厚。Quaranta等[14]通过超声生物显微镜成像检查发现先天性肌源性睑缘上皮病的提肌腱膜厚度与提肌功能相关。表明先天性上睑下垂患者存在提上睑肌腱膜的组织学改变，但其是否与患者病情严重程度相关，目前国内鲜有关注，因此，本研究通过测量先天性上睑下垂患者提上睑肌腱膜纤维特征，并分析其与患者病情的相关性。
本研究结果显示Ⅲ型胶原蛋白；
Ⅰ型胶原水平降低与先天性上睑下垂患者病情严重程度呈正相关。分析认为：提上睑肌肌腱膜主要由胶原和弹性纤维组成，胶原纤维在结缔组织中传递力，耗散能量和防止机械失效。在提上睑肌肌腱膜中Ⅰ型胶原是最丰富的胶原，占质量的90%以上，具弹性小，机械强度高等优点[15]。Ⅲ型胶原广泛分布于含I型胶原的组织中，是提上睑肌间质组织中网状纤维的重要组成部分，较I型胶原具更强的柔韧性。此外，网状纤维主要由Ⅲ型胶原组成，并与其他类型的胶原结合，适当的I/Ⅲ胶原比例对维持提上睑肌的功能完整性至关重要。Wang等[16]研究发现I、Ⅲ胶原比例蛋白比例失调伴随肌肉组织结构功能失调，I、Ⅲ胶原蛋白比例的增加会增加肌肉组织结构的硬度，而降低这一比例则会增加肌肉组织的弹性和灵活性。在Eckhardt等[17]的研究也发现，Ⅲ型胶原蛋白、Ⅰ型胶原蛋白，尤其是Ⅰ型胶原蛋白的增加可增加提肌肌腱膜刚度。适当的Ⅲ型胶原蛋白、Ⅰ型胶原蛋白水平是提高提肌肌腱膜传递力，降低耗能及防止机械功能衰竭的基础，因此，较高Ⅲ型胶原蛋白、Ⅰ型胶原蛋白水平可维持提上睑肌肌腱膜良好弹性和柔韧性，进而可有效降低先天性上睑下垂患者病情严重程度。
另外，本研究结果还显示肌球蛋白水平降低与先天性上睑下垂患者病情严重程度具相关性。肌肉中主要的力量产生要素是运动蛋白肌球蛋白，肌球蛋白是具有平行功能的六聚体蛋白，为产生力的运动蛋白。在整个提上睑肌肌运动过程中，平滑肌被组织成两层圆形或纵向的肌肉束，平滑肌细胞在细胞之间形成电气和机械连接，有助于收缩的协调。兴奋-收缩耦合通过质膜中的离子通道通过Ca2+进入而发生，导致细胞内Ca2+升高。Ca2+结合钙调蛋白激活肌球蛋白轻链激酶；
随后的肌球蛋白磷酸化启动跨桥循环[17]。肌球蛋白磷酸酶使肌球蛋白去磷酸化，以放松肌肉；
收缩是通过Ca2+/钙调蛋白依赖性肌球蛋白轻链激酶或Ca2+非依赖性激酶(包括Rho激酶，整联蛋白连接的激酶和与拉链相互作用的蛋白激酶)将MLC20磷酸化而引发的[18]。因此肌球蛋白蛋白水平的降低意味着肌肉运动功能受损降低，从而造成提上睑肌功能的下降，导致眼睑下垂严重程度增加。在Squire等[19]的研究中也指出肌球蛋白水平与患者肌肉功能密切相关。证实肌球蛋白参与了先天性上睑下垂疾病的发生发展过程中。
综上所述，Ⅰ型胶原分布、Ⅲ型胶原分布、肌球蛋白分均随着患者病情的严重程度增加而增加，且Ⅰ型胶原分布、Ⅲ型胶原分布、肌球蛋白是先天性上睑下垂患者病情的影响因素。本研究的不知之处在于纳入的样本量较小，同时氧化应激反应、炎症反应等均参与先天性上下垂疾病的发生发展过程中，但本研究未对该病理组织中的氧化应激指标、炎症指标进行分析，后期需加大样本量，纳入患者氧化应激反应及炎症反应指标做进一步验证。
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