杨程青 周永佳 吴海苏 张 莉 陆燕华 刘 娜 黄 楠 易正辉 陆 峥
精神分裂症是一组病因不明的常见精神谱系障碍，在世界人口中的终生患病率约为 1%[1]。其主要临床表现包括阳性症状(妄想、幻觉和言语障碍)、阴性症状(情绪表达减少或意志消沉)和认知功能障碍(注意力、工作记忆和执行功能缺陷)[2]。阴性症状分为原发性和继发性[3]。原发性阴性症状是疾病固有的，而继发性阴性症状是由已知因素引起的，包括阳性症状、情感症状、抗精神病药物相关的锥体外系症状 (EPS) 以及镇静、社会剥夺和药物滥用等[4]。一般来说，阴性症状与精神分裂症患者的不良功能结果和沉重的经济负担有关[5]。目前精神分裂症原发性阴性症状的治疗成为研究的热点和重点。
目前针对原发性阴性症状的有效治疗药物仍然很少见，而继发性阴性症状似乎有更多可用的治疗方法，例如氯氮平[6]。然而，随着新的多巴胺拮抗剂[如卡利拉嗪(Cariprazine)]的开发[7]，阴性症状的临床管理建议得到了改进。卡利拉嗪被提议作为阴性症状为主的患者的一线治疗，当卡利拉嗪无效时，低剂量氨磺必利是一种替代方案[8]。一般来说，针对阴性症状的药物治疗包括多巴胺拮抗剂(卡利拉嗪和低剂量氨磺必利)作为单一疗法，5-羟色胺能或去甲肾上腺素能和谷氨酸能药物作为辅助疗法。
1.1 多巴胺能药物作为辅助疗法 如上所述，中脑皮层途径中多巴胺传递的缺陷是阴性症状的普遍接受的机制。对 D3受体具有优先选择性的新型多巴胺拮抗剂(如低剂量氨磺必利和卡利拉嗪)具有缓解精神分裂症主要阴性症状的潜力。氨磺必利是苯甲酰胺类的第二代抗精神病药，对多巴胺 D2和 D3受体具有高亲和力。氨磺必利被证明是唯一能有效治疗主要阴性症状的抗精神病药物[9]。在上个世纪，低剂量氨磺必利(50～300 mg/d)被证实能够显著降低病例对照研究中精神分裂症患者阴性症状评估量表 (SANS) 评分[10]。低剂量氨磺必利可显著改善患者阴性症状，尤其是意志力、注意力障碍和迟缓[11]，并且可能在中期治疗中缓解非持续性阴性症状[9，12]。
卡利拉嗪是一种多巴胺 D3和 D2受体部分激动剂，优先与 D3受体结合，是血清素 5-HT1A受体的部分激动剂。
一项荟萃分析总结了 4 项关于卡利拉嗪在精神分裂症急性加重期的疗效和安全性的随机对照试验，卡利拉嗪对精神分裂症患者阳性和阴性症状的影响似乎相同[PANSS总分，标准化平均差(SMD)=-0.37；
PANSS 阳性，SMD=-0.32；
PANSS 阴性，SMD=-0.32][13～16]。卡利拉嗪对急性精神分裂症具有广谱作用，可改善患者PANSS量表 5 个因子分数，它们分别是阳性症状因子、阴性症状因子、思维紊乱因子、不受控制的敌对性或兴奋躁动因子、焦虑抑郁因子[16]。尽管卡利拉嗪的静坐不能发生率较高；
但据报道，卡利拉嗪长期给药(高达 9 mg/d)通常是安全的，并且患者耐受性良好[17]。
阿塞那平是一种与多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素和组胺受体结合的药物，对阴性症状比利培酮和氟哌啶醇更有效[18，19]。但它在持续阴性症状患者中的表现优于奥氮平[20]。
多巴胺激动剂(如哌醋甲酯、安非他明和二甲磺酸赖右苯丙胺)可改善精神分裂症患者的阴性症状。一项对阿莫达非尼、左旋多巴和普拉克索等前多巴胺能药物的荟萃分析发现，它们并没有显著改善阴性症状[21]。然而，辅助二甲磺酸赖右苯丙胺二甲磺酸盐治疗改善了门诊精神分裂症患者的主要阴性症状，且阳性症状没有恶化[22]。此外，D1多巴胺激动剂二羟基吡啶(DAR-0100)未能显著改善认知功能障碍[23]。
1.2 5-羟色胺能和去甲肾上腺素能药物(抗抑郁药)作为辅助治疗 由于异常的血清素能或去甲肾上腺素能传递在阴性症状中起重要作用，辅助性抗抑郁药可以改善精神分裂症患者的这些症状和一般功能。
一项荟萃分析包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、米氮平、瑞波西汀、米安色林、曲唑酮和利坦色林，证实了抗抑郁药在改善慢性精神分裂症阴性症状治疗方面的疗效为中等 (SMD=-0.48)[24]。
另一项荟萃分析发现，抗抑郁药对抑郁症状 (SMD=-0.25) 和阴性症状 (SMD=-0.30) 的正面影响很小，在亚组分析中，作者发现抗抑郁药对主要阴性症状的影响更大 (SMD=-0.58)[25]。据报道，与安慰剂相比，抗抑郁药(单胺氧化酶抑制剂，去甲肾上腺素/多巴胺双重再摄取抑制剂，去甲肾上腺素再摄取抑制剂，SSRI，5-HT/NE双重再摄取抑制剂，三环类抗抑郁药，四环类抗抑郁药，5-HT和特异NE能抗抑郁剂)对阴性症状更有效[26]。此外，一项关于辅助抗抑郁药在稳定抗精神病治疗中的荟萃分析报告称，这些药物对阴性症状的影响为轻度至中度[27]。
1.3 谷氨酸能药物作为辅助治疗 精神分裂症病理学中的异常谷氨酸信号传导包括GABA 能中间神经元中N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的功能减退和皮质中兴奋性锥体神经元中的高谷氨酸能信号传导异常[28]。因此，治疗策略是增强 NMDA 受体功能，这包括靶向 NMDA 受体和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(AMPA)受体的药物、代谢型谷氨酸受体的正变构调节剂和抗氧化剂[29]。靶向NMDA 受体亚基(GluN1)的药物包括甘氨酸和甘氨酸转运蛋白1抑制剂、D-丝氨酸和 D-氨基酸氧化酶抑制剂、D-环丝氨酸 (DCS) 和甘氨酸转运体(KAT)抑制剂。谷氨酸能药物辅助治疗对精神分裂症患者的阴性症状治疗改善作用为小到中度。
一项包括 DCS 和 D-丝氨酸的荟萃分析报告了适度的效应大小症状改善 (SMD=0.62)[30]。此外，有一项包括D-丝氨酸、肌氨酸、N 乙酰半胱氨酸(NAC)、DCS 和甘氨酸的荟萃分析[31](SMD=-0.27)以及另一项包括甘氨酸、D-丝氨酸、DCS 和肌氨酸的荟萃分析(SMD=0.38)[32]均报告了较小的效应量。
由于皮质兴奋/抑制失衡在阴性症状障碍中起着至关重要的作用，物理治疗可以直接逆转精神分裂症的异常神经活动和皮质兴奋性。精神分裂症(尤其是难治性精神分裂症)的物理治疗包括经颅磁刺激(TMS)、经颅直流电刺激(tDCS)和改良电休克疗法(MECT)[33]。与 TMS 和tDCS相比，MECT 作为一种附加疗法，主要用于治疗难治性精神分裂症[34]。因此，下文将讨论 TMS 和 DCS，这两种在额叶皮层中的侵入性刺激表现出巨大潜力(尤其是对于阴性症状)的治疗方法[35]。
TMS 可以探测与精神分裂症阴性症状和认知功能障碍相关的神经网络和神经递质系统的功能[35]。应用于前额叶皮层 (PFC) 的深度重复 TMS 是一种常见的、长期接受的治疗难治性抑郁症的疗法[36]。目前，这种策略被认为是精神分裂症阴性症状的辅助疗法[34，36，37]。针对精神分裂症患者使用 TMS 的一项研究发现，通过使用 SANS 进行评估，与基线相比，每天 20 次 H1 线圈深度TMS 治疗(20 Hz，120% 运动阈值)显著减轻了患者阴性症状；
然而，主动和假刺激组在终点组间疗效没有显著性差异[38]。据报道，使用Brainsway H-2 线圈在外侧 PFC 上施加高频 (18 Hz) 双侧深度刺激对阴性症状具有良好疗效[39]。与假刺激相比，小脑垂直磁刺激显著改善了阴性症状和抑郁症状[40]。在一些研究中，TMS被应用于背外侧前额叶皮层(DLPFC)以证明其对阴性症状的影响。为期3周的DLPFC 双边 10Hz 刺激使SANS评分明显降低[41]。然而，左侧 DLPFC 的重复 TMS 会影响阳性精神病症状评分，而不是阴性症状为主的患者的阴性症状评分[42]。尽管已经有一些研究报道了关于 TMS 的显著发现，但一篇综述报告称，没有足够的证据支持或反驳在精神分裂症患者中使用TMS[36，43]，因为其对阴性症状的总体有益影响可能不一致[34]。
tDCS是精神分裂症阴性症状的潜在治疗方法，它对神经元的主要影响是将静息膜电位转向去极化或超极化；
与 TMS 相比，tDCS作用于活动神经元，不能激活静止状态的神经元[44]。Valiengo LDCL等[40]发现接受活性tDCS的患者与对照组相比，阴性症状显著减少，并且活性组对阴性症状的反应率 (40%) 高于对照组 (4%) (P<0.001)。在难治性精神分裂症中，tDCS-氯氮平组合可能是对氯氮平难治性患者的有效干预[44]。在最新的tDCS荟萃分析中，高刺激频率(每天两次)tDCS可改善阴性症状 (SMD=-0.31)[43]。
精神分裂症的心理社会治疗包括个人心理、心理教育和家庭干预[14，29]。其中，社交技能训练(SST)在改善阴性症状方面发挥着关键作用。在两项荟萃分析中，SST已被证明对阴性症状具有显著疗效[45，46]。在网络荟萃分析中，除了SST，认知矫正对阴性症状有小到中度的有益影响，但对认知功能障碍有强烈影响[47]。来自Cochrane Database的询证医学数据证明音乐治疗对阴性症状改善程度为小到中度，但长期疗效不确定[48]。国外的小样本研究发现，基于冥想的身心疗法对阴性症状的疗效从小到中等[49]。国内小样本的研究发现，长程心理动力学心理治疗能改善精神分裂症阴性症状，尤其是PANSS中的情感迟钝(N1)、情感交流障碍(N3)、抽象思维困难(N5)、交谈缺乏自发性和流畅性 (N6)以及刻板思维(N7)等症状维度[50]。
目前，精神分裂症患者原发性阴性症状的治疗在患者的完全康复中发挥着关键作用。随着新的D3选择性多巴胺拮抗剂如卡利拉嗪的出现，主要阴性症状的治疗前景良好。此外，一些物理疗法和心理治疗也有可能改善患者阴性症状。然而，对于精神分裂症阴性症状的治疗仍需进一步探索，特别是多种治疗方案的联合方面仍需要大量的研究工作进行开展。新型药物对原发性阴性症状的治疗效果不理想的潜在原因可能是其病因学涉及的多个领域，以及每个领域背后的复杂机制。
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