张佳琦, 刘国华, 黄建安
[1. 南京医科大学附属苏州医院 呼吸与危重症医学科(东区), 江苏 苏州, 215001; 2. 苏州大学附属第一医院 呼吸与危重症医学科, 江苏 苏州, 215031]
目前, 2021年末在南非出现的奥密克戎变异株正以超强的感染力迅速在全球170多个国家传播[1]。根据中国国家卫健委公布的数据，上海最高曾每日新增病例超过2万例, 2月26日—5月4日累计本土确诊54 886例[2]。随着感染人数急剧增多，各国此前采取的防疫策略受到了前所未有的挑战，如何在防治病毒与民生经济方面取得平衡甚至共赢，是全球各国共同面临的一大难题。本文对奥密克戎变异株的研究进展进行综述，以期为疫情的科学防控提供参考。
奥密克戎变异株(BA.1.1.529)来自BA.1.1谱系，为新型冠状病毒的进化支系之一，其结构蛋白包括刺突蛋白S、包膜蛋白M、基质蛋白R和核衣壳蛋白N。其中，表面的刺突蛋白S由S1和S2亚基组成，可以通过受体结合域(RBD)识别宿主细胞受体血管紧张素转化酶2(hACE2), 并与之结合，从而感染宿主细胞。刺突蛋白是唯一修饰病毒粒子表面的病毒蛋白，也是自然感染和疫苗设计的主要抗原靶标[3-4]。
目前，通过对奥密克戎变异株基因组进行分析[4-6]发现，与2019年最初的新型冠状病毒分离株相比，奥密克戎变体已经获得了大约60个氨基酸位点突变，刺突蛋白S则有30多个突变位点, RBD上共有15个突变位点，包括K417N、S477N、T478K、E484A、N501Y、G339D、S371L、S373P、S375F、N440K、G446S、Q493R、G496S、Q498R和Y505H, 远超Delta变异株的2个突变，其中E484A、Q493R是奥密克戎变异株所独有的突变位点[6]。在其所有突变中, T478K、E484A、Q493R和N501Y是关键突变, K417N、N501Y、Q493R、Y505H突变可能会增强病毒与ACE2的结合能力并增加其感染性, S477N、T478K、E484A等突变增强了病毒与ACE2受体的亲和力，并且与免疫逃逸有关[4]。密歇根州立大学研究者[6]通过计算S蛋白和受体形成复合物的亲和力，发现奥密克戎变异株比原始病毒增强了13倍，是Delta变异株的2.8倍。
此外, S1和 S2的裂解使S蛋白能够与宿主细胞膜融合, S1/S2Furin蛋白酶裂解位置附近共有3个突变(H655Y、N679K、P681H)[4]可能有利于病毒进入宿主细胞，增强了病毒的传染性和致病性，提高了其免疫逃逸能力[7]。除刺突蛋白外，奥密克戎变异株核衣壳蛋白上的R203K/G204R突变与病毒RNA的表达增强和病毒载量增加有关，可能会提高病毒毒力。
综上所述，奥密克戎变异株多个基因位点的突变，增强了病毒复制能力和受体亲和力，导致奥密克戎变异株比其他变体具有更强的传染性与致病能力，且可能影响抗体识别和疫苗接种，成为超级毒株。
2.1 奥密克戎变异株的来源
科学家[8]根据对奥密克戎变异株和其他3 590条SARS-CoV-2变异序列进行分析，发现奥密克戎变异株很可能在2020年中期与其他毒株分离，进行平行进化。
全球学者对于奥密克戎变异株如何演变而来有不同的看法。柏林大学病毒学家[8]认为，这种病毒可能是在缺乏监控、基因测序的人群中隐匿传播和进化而来。爱丁堡大学的教授[9]认为，奥密克戎变异株最有可能是新型冠状病毒长期存在于免疫抑制患者体内，进化突变发展而来，这些患者的免疫系统可能受到了其他病毒[如人类免疫缺陷病毒(HIV)]或药物的损害。有学者[8]认为，奥密克戎变异株可能隐藏在啮齿动物或其他动物身上，并经历了不同的进化压力，最终选择了新的突变，进而传播回人类; 4月26日，《自然》的一篇报道[9]也明确提到了奥密克戎变异株在美国、加拿大鹿群中大范围传播。
2.2 奥密克戎变异株的传播特征
目前，根据数据分析，奥密克戎变异株传播力强，会逃避之前感染新型冠状病毒而建立的免疫屏障，从而导致再感染。南开大学黄森忠团队[10]以SEIR模型为理论，发现奥密克戎变异株的传染力较Delta变异株增加约37.5%。南非PULLIAM J R C等[11]研究发现，奥密克戎变异株再感染与原发感染的风险比为2.39, 是Beta和Delta变异株的3倍。法国BASTARD J等[12]的一项研究统计了2021年3月—2022年2月奥密克戎变体的影响，结果证明在奥密克戎变体出现后再感染率明显增加，免疫逃逸特征明显，同时有症状的病例占比较低，感染间隔较短，这表明免疫反应部分保护人体免受症状性再感染，但这种保护往往会随时间推移而减弱。
2.3 奥密克戎变异株的免疫逃逸
CAO Y L等[13]通过高通量酵母筛选法确定了247种抗RBD中和抗体，并根据其表位分为A、B、C、D、E、F组，结果证明，奥密克戎变异株S蛋白RBD中存在K417N、G446S、E484A和Q493R突变，导致A、B、C、D组中奥密克戎病毒逃避了抗体的中和作用, E、F组尽管受影响较小，但仍有部分逃脱，同时维持单一突变的中和抗体也可以被逃脱，表明奥密克戎变异株可以逃脱超过85%对病毒的中和作用。AI J W等[14]研究表明，奥密克戎BA1.1、BA2和BA3对大多数单抗的中和活性完全或大幅度丧失。奥密克戎变异株的超强传播能力和免疫逃逸能力加大了疫情防控的压力，使新型冠状病毒疫苗和抗体相关药物的研发具有一定难度。
目前，奥密克戎变异株已在全球170多个国家传播，整体疫情防控形势不容乐观[15]。与此同时，中国周边的日本、韩国、朝鲜等国也在近期出现了大量的奥密克戎变异株感染病例。中国自2022年1月8日天津首例奥密克戎变异株本土传播以后，吉林、广东以及上海、北京等多个省(市、区)也相继爆发奥密克戎变异株本土疫情。根据国家卫健委统计数据[16], 4月份中国累计报告本土感染者55万多例，继续呈现点多、面广态势，同时规模化与散在聚集性疫情并存，以吉林、上海两地的规模化疫情为主，其中吉林长春4月份累计增加阳性感染者27 576例, 4月13日上海本土阳性感染者达到单日峰值27 605例，呈现多点、多源、多链的复杂局面。此外, 5月份世界卫生组织提示，包括美国、韩国在内的多国新型冠状病毒肺炎儿童病例呈现明显上升趋势，奥密克戎变异株已成为新型冠状病毒在全球的主要流行毒株。
奥密克戎变异株包含若干亚谱系，其中，最常见的是BA.1、BA.1.1和BA.2。一项统计数据[17]显示, 3月份以来，美国传播的主要奥密克戎变异株为BA.2。5月7日《柳叶刀》[2]发文首次披露了造成上海疫情继续感染扩散的病毒基因也是奥密克戎 BA.2和BA.2.2变异株。研究[18]表明，奥密克戎 BA.2比BA.1更具传染性，且其具有免疫逃避的特性，可进一步降低疫苗的保护作用。另外，奥密克戎的新亚型还在不断出现。5月4日，世界卫生组织提醒密切监测亚型BA.2.12.1, 其具有更强的免疫逃逸能力，传播率比BA.2快23%～27%[19]。亚型BA.4和BA.5在南非传播[20]。由于BA.4和BA.5的影响，目前欧洲多国和美国、日本新型冠状病毒肺炎疫情持续反弹。7月份以来，中国也有不少地区出现新型冠状病毒感染者急增的情况，波及16个省份47个地市，其中西安、北京、大连均检测出奥密克戎BA.5.2分支, BA.4和BA.5比之前的变异株传播速度更快，免疫逃逸和二次感染能力更强，且可能入侵肺部，或将提高重症率[21-22]。研究[23]表明，上述3种新亚型都具有刺突蛋白上的L452突变，同时叠加了奥密克戎和Delta的突变，更有传播优势，可能成为今后主要流行变异株。
一项来自英国MENNI C等[24]进行的至今样本量最大(调查了63 000多名患者)且经过同行评审的研究结果显示，感染奥密克戎变异株的疫苗接种人群(至少接种2针)最常出现的症状有: 流涕(76.5%)、头痛(74.4%)、喉咙痛(70.5%)、打喷嚏(63.5%)、持续性咳嗽(49.8%)、声音嘶哑(42.6%)。和Delta变异株感染症状及心肺肾侵袭相比[25-26], 奥密克戎变异株感染喉咙痛、声嘶的情况变多，嗅觉丧失情况减少，且眼睛酸痛、眩晕、高热等症状也减少了，重症病例明显减少，符合奥密克戎传播快以及疫苗接种后症状轻、重症少的特点。同时，和Delta变异株相比，奥密克戎变异株感染患者住院风险下降了25%, 1周内恢复概率是后者2倍以上，提示感染者的传染期可能会变短。此次上海疫情的绝大多数奥密克戎变异株感染者也为无症状和轻症患者[2]。奥密克戎变异株传播力极强，若没有防护措施，平均1个人可以传播9.5个人[27], 造成的感染基数巨大，住院人数和重症、死亡人数仍然很多，尤其与基础疾病相结合后对老弱病残者伤害极大，对医疗系统构成了巨大压力。据《纽约邮报》[28]报道，截至2022年5月12日，美国已有100多万人死于新型冠状病毒肺炎，其中20万人为奥密克戎流行后新增，且可能继续大幅增加。哈佛麻省总医院研究[29]甚至表明，奥密克戎仅因为高疫苗接种率和更好的治疗而导致住院和死亡人数减少，其致死率可能和早期新型冠状病毒肺炎一样严重(正接受同行评审)。目前看来，奥密克戎变异株感染患者病死率约为流感的7～8倍，老年人群的病死率超过10%, 尤其是80岁以上人群，约为普通流感的100倍[27]。而6月18日，英国伦敦国王学院在《柳叶刀》上发布了全球首个关于感染奥密克戎变异株后，是否会患有“长期新冠”的研究结果，提示奥密克戎变异株导致“长期新冠”的概率相对较低，有4.5%的患者出现后遗症，是德尔塔变异株概率的一半，但由于感染人数更多，“长期新冠”的绝对患者人数也会相应增多，目前英国200万人有新型冠状病毒肺炎后遗症，奥密克戎流行期间报告的就占31%[30]。故上海此次在定点医院救治的确诊患者中，将来是否会出现各种新型冠状病毒肺炎症状，还需长期随访观察。因此，奥密克戎既不是天然疫苗，也不是新型冠状病毒进化的终点，其对人类生命健康的威胁仍不容小觑。
4.1 公共卫生干预措施
当前疫情因奥密克戎变异株而呈现全新态势，需针对奥密克戎变异株特性构建更加快捷、高效、低耗的全方位综合防控体系，外防输入，内防反弹，科学精准，动态清零。此外，需提升疫情防范和早发现能力，在疫情发生之初快速进行核酸检测和流调，同时抗原检测作为补充，优化病例发现、报告程序; 在疫情扩散之前，管控住密接者及可能的感染者，力求在1个潜伏期左右控制疫情传播[15]; 对病例实施分类收治，无症状和轻型实行集中隔离管理，普通型以上在定点医院集中治疗。
采取有效公共卫生措施，及时诊断和物理隔离阻断病毒传播，包括: 做好个人健康监测，佩戴口罩，勤洗手，保持安全距离，开窗通风，减少非必要出行。加快推进疫苗全程接种，特别是疫苗加强针的接种，及早建立群体免疫，保护易感者(包括老人和儿童)。筛选并开发对奥密克戎变异株有效的抗体和药物，加强中医疗法应用。
4.2 疫苗预防
4.2.1 疫苗的有效性: 研究[31]发现，与原始株相比，新型冠状病毒肺炎康复者血清对于奥密克戎变异株的中和滴度只有原来的1/60～1/30; 而最新数据表明, 2剂BNT162b2疫苗对奥密克戎变异株感染人群有效性在接种后2～4周时为65.5%, 在25周或更长时间后降至8.8%, 加强接种第3剂BNT162b2后, 2～4周疫苗有效性增至67.2%, 然而在10周以后降至45.7%, 而加强接种mRNA-1273, 在2～4周疫苗有效性提高到73.9%, 5～9周时疫苗有效性降至64.4%。已接种2剂ChAdOx1 nCoV-19疫苗者，在加强接种mRNA-1273后, 2～4周疫苗有效性增至70.1%, 在5～9周时降至60.9%[32]。研究[14]发现，接种了2针灭活疫苗的受试者对奥密克戎变异株的抗体滴度水平较原始株下降至少5.3倍，在第3针同源或异源接种后，抗体滴度显著升高，抗体阳性率至少达到75%。临床研究[33]提示，在全程接种半年后及时完成加强接种，可使疫苗效应扩大化，尤其是异源增强。奥密克戎变异株对已恢复的患者和已接种疫苗者的血清中和具有明显的抵抗力，但在接种加强剂(特别是混接)后，疫苗的保护作用明显增加，但会随着时间推移而减弱，奥密克戎变体对许多现有的新型冠状病毒疫苗和疗法都构成了严重威胁[34-35]。
4.2.2 接种疫苗及加强剂的必要性: 中国香港此次奥密克戎变异株流行期间，已接种3针疫苗者感染比率低、症状轻，在住院、危重症及死亡病例中的占比更低[36]。在中国60岁以上的奥密克戎变异株感染者中，全程接种国产新型冠状病毒疫苗后的肺炎风险降低了70%～80%, 而接受国产加强免疫后的肺炎发病风险降低了65%[37]。研究[38]表明，接种新型冠状病毒疫苗后没有增加静脉血栓形成或肺栓塞的风险。另外，新型冠状病毒是否可以借助自然感染产生的抗体感染免疫细胞而产生抗体增强免疫作用仍处于观察中，但是mRNA疫苗产生的抗体是安全的[39]。接种新型冠状病毒疫苗及加强剂可使感染后肺炎发生率及死亡风险显著降低，对预防奥密克戎导致的重症和死亡具有重要意义，因此要提高人群疫苗接种覆盖率，特别是持续推动老年人群的全程与加强接种，提高群体免疫。
4.3 药物治疗
4.3.1 单克隆抗体: 目前获美国食品药品监督管理局(FDA)紧急批准使用的单克隆抗体主要包括: Bamlanivimab/Etesevimab单抗鸡尾酒疗法、REGEN-COV抗体鸡尾酒疗法、Evusheld抗体鸡尾酒疗法和Sotrovimab单抗[40]。研究[41]发现，奥密克戎 BA.1和BA.2在对治疗性单抗的敏感性方面表现出明显差异。在免疫功能低下的个体中, Evusheld对奥密克戎 BA.1的血清中和活性较差，而对BA.2具有更好的活性。此外, 2022年2月11日，美国FDA紧急授权bebtelovimab单抗用于新型冠状病毒奥密克戎变异株的治疗，其对所有奥密克戎亚系都保持有效的中和活性[42]。相关研究[43]从恢复期患者体内分离出单抗EV053273和EV053286, 其发现两者联合使用与REGN-COV的抗病毒效果相当，且EV053286可以中和奥密克戎BA.1和BA.2; bebtelovimab和EV053273、EV053286可能为抗体治疗奥密克戎变异株的新选择。此外，中国自主知识产权的安巴韦单抗/罗米司韦单抗(BRⅡ-196/BRⅡ-198)联合疗法已于2021年12月8日被中国国家药监局批准使用，其主要针对新型冠状病毒变异株保守表位的中和抗体，对奥密克戎变体仍然有效，未来可能主要用于暴露前后的预防[43-44]。虽然奥密克戎变异株存在免疫逃逸，多数单抗已失效，但现有的部分单抗及新研发的单抗可能是其抗体治疗的新方向。
4.3.2 小分子药物: 小分子药物主要通过阻断病毒进入、抑制病毒编码酶、阻止病毒颗粒形成或靶向复制所需的宿主因子等机制发挥其抗病毒作用。目前研发的小分子药物主要有: 吉列德公司的Remdesivr、默沙东的Molnupiravir、辉瑞的PaxlovidTM和中国自主研发的VV116。Remdesivr是病毒RdRp抑制剂，是第1个被美国FDA批准上市的小分子药物[45], 已于2021年11月19日获得美国FDA紧急使用授权，与礼来公司的baricitinib联用治疗重症新型冠状病毒肺炎患者[46]。一项随机、双盲、对照试验[47]表明, Remdesivr可将新冠肺炎导致的就诊、住院、病死率降低至20%以下，同时其严重不良事件的发生率与对照组相近，具有一定的安全性。Molnupiravir也是病毒RdRp抑制剂，其作为全球第1种口服给药的小分子药物，主要用于重症和有高住院风险的轻、中度成年患者的治疗。PaxlovidTM是病毒3CLpro抑制剂(PF-07321332)和抗病毒药利托那韦的复方制剂，是目前疗效最佳的第2款口服药物，用于重症风险和非住院的轻中度患者，但4月底以来，多家媒体报道，一些服用Paxlovid的患者转阴后复阳，原因还在探讨中[48-49]。国产口服药VV116是在Remdesivr基础上制作的前体药物, 2022年5月18日已发布首个临床研究结果，提示在首次核酸阳性及有症状的患者中使用，均可缩短核酸转阴时间，没有出现重症[50]。研究[51]表明，奥密克戎变异株对上述几种药物均表现出相似的敏感性。除此之外, 11a(FB2001)、11b和雄激素受体拮抗剂Proxalutamide等均已进入临床试验阶段。当前大多数的小分子药物均处于临床前阶段。
综上所述，针对奥密克戎变异株传染性更强、免疫逃逸能力更高等特点，应加强境外输入风险管控，坚持动态清零及常态化疫情防控，加快推进疫苗接种及针对新变异株的疫苗和各种相关药物的研发，以便更好地控制传染源、切断传播途径及保护易感人群。
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