郑 丽，刘 明，孙雪林（1.中国航天科工集团七三一医院药学部，北京 100074；
.兰州大学循证医学中心，兰州 730013；
3.北京医院药学部，北京 100010）
肾性贫血是慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的常见并发症，是由肾脏的内分泌功能下降，从而使促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）合成减少所致[1]。肾性贫血的传统治疗方法主要为EPO 注射治疗，但该疗法副作用大，临床应用有限[2]。我国现处于肾性贫血患病率高，患者知晓率、治疗率及治疗达标率均较低的水平，有研究发现，来自上海25家医院非透析患者的肾性贫血治疗达标率仅为8.2%[3]，所以寻找一种高效的治疗方法显得尤为重要。
罗沙司他为全球首个低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitors，HIF-PHI），于2018 年在我国获批上市。该药主要通过调节EPO 合成、改善铁代谢、降低铁调素等途径来治疗肾性贫血，效果显著[4]，具有较好的临床应用前景。但随着该药的广泛应用，其不良反应（adverse drug reaction，ADR）报道也有所增加，且已发表的罗沙司他Ⅱ、Ⅲ期临床试验研究均报道了相关的安全性问题[5-18]，加之罗沙司他的上市时间较短，临床应用经验有限，目前也尚未有关于该药ADR 的系统性报道。为此，本研究以全球范围内罗沙司他临床试验研究报道的安全性数据为基础[5-18]，同时纳入已发表的ADR病例报道[19-21]，探讨相关ADR 的临床表现和特点，旨在为该药的临床合理应用提供参考。
1.1 纳入与排除标准
本研究的纳入标准为：公开发表的关于罗沙司他安全性的药物临床试验研究和病例报道（含病例系列研究和个案报道）。
本研究的排除标准为：综述、重复研究、动物实验及会议论文。
1.2 文献检索方法
计算机检索PubMed、Web of Science、万方医学网、维普网及中国知网。英文检索词为“roxadustat”“FG-4592”“case”“adverse case”；
中文检索词为“罗沙司他”“FG-4592”“病例”“不良反应”。检索时限均为各数据库建库起至2022年3月。
1.3 资料提取
提取资料包括第一作者及发表年份、研究类型、研究国家或地区、患者类型、性别、年龄、罗沙司他用法用量、ADR 累及系统/器官及主要临床表现等。本研究按《通用不良反应术语标准4.0 版》（Common Terminology Criteria Adverse Events4.0，CTCAE 4.0）将ADR 分为5级：1级为轻度；
2级为中度；
3级为重度或有重要医学意义；
4 级为危及生命，需紧急治疗；
5 级为死亡；
将≥3 级的ADR 定义为严重不良反应（serious adverse drug reaction，sADR）[22]。
1.4 数据处理
运用Excel 2016软件录入数据，采用Stata 12软件进行分析。采用描述性方法对患者的基本信息、累及系统/器官及临床表现进行分析，采用χ2检验比较临床试验中罗沙司他组与EPO 组患者的ADR 发生率。检验水准α＝0.05。
2.1 文献筛选结果与纳入研究基本信息
共纳入17 篇文献[5-21]，包括14 篇临床试验研究（美国5 篇、中国4 篇、日本2 篇、英国、俄罗斯、匈牙利各1篇）[5-18]和3 篇病例报道（中国2 篇，波兰1 篇）[19-21]；
使用罗沙司他的患者共计4 033 例，其中男性1 972 例（48.9%）、女性2 061 例（51.1%）；
年龄36～80 岁。纳入研究基本信息见表1。
表1 纳入研究基本信息
2.2 原患疾病与用法用量
14 项临床试验研究[5-18]中，1 项研究的患者类型为低风险骨髓增生异常综合征[12]，其余均为肾性贫血；
3项病例报道的患者类型均为肾性贫血[19-21]。
罗沙司他药品说明书记载的用法用量为100～120 mg，每周3 次。本研究纳入文献的剂量范围为40～120 mg，大多为每周3次，少见每周2次。可见，罗沙司他的用法用量与其药品说明书推荐存在差异。
2.3 临床试验研究的ADR累及系统/器官及临床表现
2.3.1 基本情况 罗沙司他所致ADR 以心脑血管系统、呼吸和胸部系统、消化系统、感染和侵染为主，所致sADR 以心脑血管系统、感染和侵染为主。ADR 及sADR 累及系统/器官及临床表现见表2、表3（ADR 为1～2 级ADR，同一患者可同时发生多种ADR 或sADR，故合计值＞患者总数，下同）。
表2 ADR累及系统/器官及主要临床表现
2.3.2 罗沙司他与EPO 的比较 14 项临床试验研究均报道了罗沙司他的安全性[5-18]，但有1 项研究未将干预组和对照组患者的安全性进行比较[12]，故未纳入统计学分析。本研究最终纳入13 项临床试验研究[5-11，13-18]，其中11 项临床试验研究报道了ADR 发生情况[5，7-11，13-17]，10 项临床试验研究报道了sADR 发生情况[6，8-11，13-16，18]。结果显示，罗沙司他组患者的ADR 总发生率与EPO 组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但罗沙司他组患者的sADR 总发生率显著高于EPO 组（P＜0.05）。结果见表4、表5（因罗沙司他药品说明书中的安全性数据均基于与EPO的比较，因此本研究仅对比了罗沙司他与EPO的安全性）。
表3 sADR累及系统/器官及主要临床表现
表4 罗沙司他组与EPO组患者的ADR总发生率比较
表5 罗沙司他组与EPO组患者的sADR发生率比较
2.4 病例报道的ADR临床表现
3 项病例报道[19-21]中，有2 项研究为个案报道，ADR临床表现分别为肺动脉高压[19]和横纹肌溶解[21]；
1项为病例系列研究，共涉及21 例患者，只有1 例患者发生了ADR，临床表现为疲劳[20]。
罗沙司他是一种新型的用于治疗肾性贫血的口服药物[23]。与现有注射疗法相比，罗沙司他具有服药便捷的优势，填补了肾性贫血口服治疗药物的空白。有研究证实，罗沙司他治疗肾性贫血的疗效显著优于EPO[9-10]。目前，罗沙司他已经获批的适应证为透析依赖性CKD和非透析依赖性CKD所致肾性贫血。本研究纳入的17篇文献中，仅有1项临床试验研究的适应证为低风险骨髓增生异常综合征，属于超说明书用药，也属于罗沙司他药品说明书拓展研究[12]。该项研究结果显示，该药的治疗效果良好，为低风险骨髓增生异常综合征患者带来了新的治疗希望。
有研究认为，高血压、糖尿病、高尿酸血症、高龄等均为CKD的独立危险因素[24]。本研究纳入的17篇文献中，使用罗沙司他的患者年龄主要为36～80 岁，多为中老年患者，这与CKD 发病率随着年龄增长而显著增加有关[24]；
使用罗沙司他的男性患者有1 972例，女性患者有2 061 例，但纳入的临床试验研究均未报道发生ADR的男女比例。本研究纳入的病例报道虽然描述了患者性别，但由于样本量较小，不足以证明性别与ADR之间的关联，因此ADR 发生与性别的相关性尚有待进一步确认。
罗沙司他的药品说明书明确指出，该药的安全性数据仅来自国内的Ⅱ、Ⅲ期临床试验，缺乏来自其他国家或地区的安全性数据，因此其安全性数据存在一定的局限性。本研究共纳入了14 篇临床试验研究（美国5 篇，中国4篇，日本2篇，英国、俄罗斯、匈牙利各1篇）和3项病例报道（中国2篇，波兰1篇）。值得注意的是，所纳病例报道结果显示，罗沙司他可引起横纹肌溶解：该患者虽长期服用阿托伐他汀，但并未出现横纹肌溶解；
当联用罗沙司他时，该患者出现了横纹肌溶解相关的临床症状和血清学指标变化，在停用罗沙司他后，其肌酸激酶和肌红蛋白水平明显下降[21]。由此笔者推测，该患者发生横纹肌溶解可能与罗沙司他有关，但具体发生机制仍需进一步探索。
研究指出，肾病患者感染、心肌梗死、中风、心力衰竭和死亡是药物ADR的核心结局[25]。本研究中，罗沙司他所致ADR以累及心脑血管系统、呼吸和胸部系统、消化系统并诱发感染和侵染为主，所致sADR 以累及心脑血管系统并诱发感染和侵染为主。进一步的统计学分析结果显示，罗沙司他组患者的ADR 总发生率与EPO组比较差异无统计学意义，但罗沙司他组患者的sADR总发生率显著高于EPO 组。这提示临床使用罗沙司他时，应密切监测患者用药后的状态及是否发生sADR，如发现相关ADR，应及时干预。
综上所述，罗沙司他所致ADR以中老年患者为主，累及系统/器官以心脑血管系统、呼吸和胸部系统、消化系统、感染和侵染为主，sADR 累及系统/器官以心脑血管系统、感染和侵染为主，临床表现多样。因此，临床需密切注意患者相关系统/器官的变化，如发现相关ADR，应及时干预；
建议药品生产及使用部门重视罗沙司他的ADR 并积极上报，以完善其药品说明书，保证临床治疗的有效性和安全性。