竺梦霞，麦筱莉,2，朱斌,2
(1.南京医科大学附属鼓楼临床医学院 医学影像科，江苏 南京 210008；
2.南京大学医学院附属鼓楼医院 医学影像科，江苏 南京 210008)
前列腺癌(prostate cancer，PCa)是男性泌尿生殖系统中最常见的肿瘤，据2021年数据显示，PCa已成为全球男性肿瘤特异性死亡的第二常见原因，仅次于肺癌[1]。近年来，随着人口老龄化的加剧、人们对健康重视程度的提高以及前列腺特异性抗原(prostate specific antigen)筛查的推广，我国PCa的发现率逐年升高。在晚期PCa患者中，骨骼是最常见的转移部位，几乎所有死于PCa的患者都有转移性骨疾病[2]。骨转移患者会产生一系列的骨骼相关症状，如骨痛、病理性骨折、肿块压迫和高钙血症等，增加了患者的痛苦，降低了患者的生活质量。一旦发生骨转移，患者即失去了手术的机会，只能进行激素和(或)化疗以及非类固醇抗镇痛药、阿片类药物、双酚类药物和放疗保守姑息治疗[3]。
PCa骨转移主要为成骨性转移，全身骨显像(bone scan，BS)仍然是检测成骨性骨转移病灶的主要手段。虽然骨扫描的诊断敏感性高[4-5]，但因良性病变对示踪剂的非特异性摄取易导致假阳性率升高。BS对转移灶的检测主要是通过99m锝-亚甲基二磷酸盐放射性核素示踪剂进行显像，显像剂在骨骼中均匀、对称性异常浓聚或广泛多发异常浓聚伴肾和软组织摄取降低(也称为“超级骨显像”)是恶性肿瘤广泛转移的迹象[3]。因BS对骨组织细微结构变化显示不如X线精细准确，浓聚程度只能通过肉眼辨别，当发生全身多发骨转移时，不能精准确定病灶数量和摄取变化，即不能进行定量分析，对于病灶的转归判断具有主观性。计算机断层扫描(computed tomography，CT)能更好地检测出骨性病变，更准确地显示骨破坏和成骨性改变，但对单发、体积较小的成骨性转移与骨岛难以鉴别，另一方面对于转移性骨肿瘤的活性以及治疗后的疗效评估能力较差，目前只能通过肿瘤数量、体积和密度的变化来评估疗效，具有滞后性及不确定性。磁共振成像(MRI)则能更清楚地显示骨髓受累的情况，但其相对昂贵且费时，体内安装有人工心脏起搏器、胰岛素泵或人工耳蜗植入者禁止进行MRI检查[6]。从现有的资料来看，MRI对PCa骨转移的研究并不多，且研究病例样本量不够大，需要有更大的单中心或多中心研究验证其骨转移诊断的效能。
双能量CT(dual energy CT，DECT)的发展为骨转移性病变的发现及评价提供了新的思路及技术支持。DECT也被称为光谱或多能量CT，经过后处理分析可提供多种参数图像信息，能够进行更精确的物质分析。本文作者从PCa骨转移机制及多参数CT能谱成像两方面综述DECT在PCa骨转移应用中的进展。
PCa骨转移在影像上主要表现为骨密度增高，为前列腺肿瘤细胞、成骨性细胞和溶骨性细胞相互作用的结果。PCa细胞可调控血供从而逃脱免疫系统的监控，使得癌细胞优先“归巢”于富血供区域[7]，癌细胞分泌的骨形成蛋白4(bone morphogenetic protein 4)、转移生长因子(transforming growth factor,TGF)-β和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等可以将肿瘤相关的内皮细胞转化为骨髓中的成骨细胞[8-9]，这种内皮细胞到成骨细胞的转化是PCa骨转移成骨病变形成的一个潜在机制。同时，肿瘤细胞在骨骼中的生长是肿瘤细胞对骨稳态干扰的结果，PCa细胞外泌体中miR-141-3p和miR-940等已被证明可破坏肿瘤细胞在成骨细胞骨形成和破骨细胞骨吸收之间的微环境[10]，为转移性肿瘤细胞的生长和繁殖提供条件。成骨细胞可分泌TGF、VEGF和胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor,IGF)等促进肿瘤细胞增殖[9]，最终各种细胞及物质间相互作用形成骨质破坏“恶性循环”，促进骨转移瘤的生成。
2.1 单能量图像和能谱曲线
DECT扫描过程中利用旋转过程中高、低管电压的能量瞬间切换同时产生2个X射线能谱，生成一组能量在40～200 keV之间的虚拟单色图像(virtual monoenergetic images，VMI)。Kalisz等[11]研究首次证明，DECT在40～200 keV的能量水平上所获得的VMI相对常规CT具有较好的信噪比(signal to noise ratio，SNR)和对比噪声比(contrast noise ratio，CNR)。研究显示不同组织在不同能量下的图像质量不同，低能VMI有助于增强血管与周围组织的对比度，提高病变的显著性；
高能水平的VMI有助于减少钙化和金属等伪影，同时使处于最佳SNR的单能量图像无硬化伪影，因此选择相对平衡的SNR和CNR单能量图像才能更好地显示靶点，如血管增强和整体图像质量在70 keV 时显著升高，明显优于传统的图像[12]。因此为提高骨转移瘤的检测敏感性及特异性，选择最佳单能量优化图像至关重要。
能谱曲线是物质或结构的衰减(即CT值)随X线能量变化的曲线，是能反映不同病变和人体组织的特征性曲线。理论上绘制原发病灶及骨转移灶的感兴趣区(region of interest，ROI)的能谱曲线，如两条曲线能够重叠或具有相同的斜率，则说明两者具有同源性，可用于骨转移瘤的同源性分析、诊断及鉴别诊断。继Dong等[13]利用虚拟单色能谱图像和绘制ROI能谱曲线成功鉴别94例肺癌患者的骨岛和成骨性转移灶之后，田晓娟[14]对48例恶性肿瘤(4例前列腺癌)患者椎体成骨性转移进行回顾性研究，计算40～140 keV 单能量图像(间隔10 keV)的SNR和CNR。结果显示在选择60 keV时图像的SNR、CNR高于常规CT，且是单能量图像中最高者，为显示椎体成骨性骨转移瘤的最佳单能量水平，表明不同单能量图像质量不同，要提高转移病灶的诊断率，需选择最佳虚拟单能量图。与此同时，该研究团队以BS作为金标准，发现DECT骨髓成像与BS对椎体成骨性骨转移瘤的诊断效能无统计学差异，且两者的敏感性均优于常规CT。
2.2 碘基图
DECT可以根据物质在高、低能量下衰减效应的不同，实现增强后从两种不同材料的两个离散X射线光谱中获取两个图像数据集，从而获得碘基物质图。在肿瘤的生长与转移过程中，高度依赖微血管的生成和持续供血，肿瘤血管生成过程中可能由于各种因素导致其功能不全，血管通透性增高，在增强扫描中对比剂通过功能不全的肿瘤血管渗透入肿瘤组织而使其强化。CT增强扫描常用碘对比剂，DECT的扫描模式可以提供准确的物质分解(material decomposition，MD)图像，将碘作为基物质可以测量出定量碘浓度(iodine concentration，IC)值。Tang等[15]在模拟实验中证明能谱CT碘基图测量得到的IC值与实际IC值具有一致性，因此病灶碘基图的定量IC值反映了组织中碘的真实沉积情况，间接反映出病灶局部血供状况。DECT这一优势，使其可以用于与肿瘤供血相关疾病的诊断及疗效评价。
PCa发生骨转移后增强扫描转移灶可有碘摄取，但因为在传统增强CT检查时骨和碘都显示为高密度，难以区别，我们可利用DECT将骨与碘分离后绘制骨-碘图以检测骨转移灶并进行进一步分析。Lee等[16]对54例骨转移(4例前列腺癌)患者利用DECT的骨-碘分离与光谱参数分割技术显示,在成骨细胞的转移中患者正常皮质骨与成骨细胞的转移病灶分离，实现了骨转移的可视化。不同组织来源的骨转移病灶与其他骨性病变的血管通透性和细胞活性不同，应用DECT碘基图测定碘含量可鉴别病变组织的生物学活性。袁军辉[17]测量碘(水)图上ROI静脉期密度增强幅度值(the increase value of venous phase，IVV)(静脉期密度值-平扫密度值)发现，乳腺癌成骨性转移瘤IVV碘(水)高于肺癌成骨性转移瘤的IVV碘(水)有助于两者的鉴别。
2.3 虚拟去钙技术和水-羟基磷灰石(hydroxyapatite,HAP)图像
PCa转移主要是通过血行播散，脊柱是最常见的转移部位。脊柱具有丰富的静脉系统，脊柱的Batson椎静脉系统无瓣膜且与胸腔、腹腔及盆腔静脉有交叉，此处的血流具有流动缓慢、可发生逆流的特点，在胸腹腔压力增大或重力的作用下癌栓可轻易经过静脉系统播散至脊柱[18]，癌栓到达此处后可能因为弥漫性炎症作用、毛细血管渗透增大或破损血管引流等各种机制对骨髓进行破坏，从而出现“骨髓水肿”的现象。大多数DECT选择虚拟去钙骨髓成像技术(virtual noncalcium subtraction,VNCa)来评价骨髓水肿，骨髓中主要成分包括骨组织、黄骨髓和红骨髓，通过物质分离的方法将骨组织中的钙有效去除，可以更好地显示骨髓水肿，常用于检测多发性骨髓瘤、骨创伤及炎症性骨关节病等疾病[6,19-21]骨髓水密度的变化，以明确病灶对骨质破坏的程度。有研究人员[16]在VNCa上对正常及病变转移椎体骨髓密度进行测量，显示正常椎体的骨髓CT 值明显高于病变椎体转移灶的骨髓CT值，证明虚拟去钙技术有助于提高椎体成骨性骨转移瘤的诊断及检测，可用于评价椎体成骨性骨转移瘤。有学者进一步研究钙抑制指数对骨病变的影响，不同的钙抑制率去钙的程度不同，显示骨髓水肿的对比度也不同。Abdullayev等[22]采用低(25级)、中(50级)、高(90级)钙抑制指数对21位患者的336个椎体进行图像重建，发现与常规CT和中、高VNCa相比，低水平VNCa显示正常骨和转移骨的CT值重叠度最小，获得的图像能更好地鉴别正常骨和转移骨。将VNCa图像以彩色编码叠加图与加权平均CT图像合并显示，对彩色编码图像进行视觉分析，不仅提升了病灶的可视性，也显著提高了病灶检测的敏感性。Issa等[23]对18例骨转移患者(8例前列腺癌)的227个病灶绘制骨髓水肿彩色编码图，显示彩色编码图能提高骨转移检测的敏感性和特异性，或许可以作为常规CT的补充。
近年来，Son等[6]研究证明DECT水-HAP技术对非外伤性髋关节疼痛患者骨髓水肿有良好的诊断效果，为显示骨转移瘤骨髓水肿的可行性提供了支持。两种不同管电压的X射线DECT进行后处理后可获得水-HAP图像，重建出骨转移灶内水密度的信息。人体骨骼大致由50%的有机物(蛋白质)和50%的钙(HAP)组成，所以选择水和HAP进行双物质DECT分解具有可行性。Ishiwata等[24]回顾性分析83例PCa患者(骨转移31例)，结果DECT水-HAP图像对诊断骨转移的敏感性为100%，传统CT为86.1%，特异性分别为99.0%和83.4%，表明DECT水-HAP图像可以提高骨转移瘤的诊断效能。但DECT水-HAP图像在检测骨转移瘤上的报道目前还较少，有待进一步的研究。
以上介绍的多种DECT分析法还有许多局限和不足:(1)以上所有研究的样本数量均较少，仍需要大样本研究来证明结果的真实性和有效性。(2)研究局限于对骨转移灶的诊断和鉴别诊断，还没有对骨转移灶的疗效分析相关文章。(3)技术不够成熟，DECT是近年来新发展的影像技术，其在参数统一等方面还有待进一步研究。
综上所述，PCa发病率逐年升高，晚期PCa容易远处转移，以骨转移最为常见，尽早地预测和诊断出骨转移，从而采取相应治疗措施以改善PCa患者的生活质量及总生存率是至关重要的。DECT多参数后处理方法在PCa成骨性转移定性及定量分析方面具有良好的应用价值，单能量成像、能谱曲线及碘基图能较好地诊断及鉴别转移灶，VNCa和水-HAP图像有利于对骨髓水肿程度的判断。随着科技的发展，DECT安全、高效、无创及相对价廉的优势将在PCa骨转移中的应用有更好的前景。
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