赵伟 ，杨珊珊 ，唐荣杰 ，杨芳 ，孙锋 ，廉秋芳 *
尿酸（uric acid，UA）是嘌呤化合物的最终分解产物，由肝脏产生，并由肾脏（65%～75%）和胃肠道（25%～35%）排出[1-2]。当UA生成增多和/或排泄减少时，血尿酸（serum uric acid，SUA）水平升高，导致高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）[3]。尽管HUA不属于致命性疾病，但其作为常见的代谢性疾病，与心血管疾病、慢性肾衰竭发生、发展密切相关[4-5]。研究发现我国原发性高血压（essential hypertension，EH）患者中HUA患病率较高[6]。相关文献指出，近90%的青少年高血压患者中SUA水平升高，并且SUA水平与收缩压（SBP）之间呈正相关[7]。因此，及早识别EH患者发生HUA的危险因素并对其进行相关干预治疗至关重要。一直以来，甲状腺功能障碍被认为与HUA密切相关[8]。甲状腺功能亢进与减退的患者中均发现SUA水平升高[9-10]。并且有研究表明外源性补充甲状腺素能够降低亚临床甲状腺功能减退患者SUA水平[11]，提示机体甲状腺激素水平与SUA水平相关。近年来，有学者研究无明显甲状腺功能障碍的受试者中甲状腺激素水平与HUA的相关性[12]。但目前在甲状腺功能正常的EH患者中，甲状腺激素水平与HUA患病风险的相关研究鲜有报道。因此，本研究选取甲状腺功能正常的EH患者，通过比较非HUA与合并HUA患者血清甲状腺激素水平的差异，分析甲状腺激素水平与HUA患病风险的相关性。
1.1 研究对象 回顾性选取2019年1月至2020年12月延安大学咸阳医院心血管内科收治的267例甲状腺功能正常的EH患者为研究对象，根据是否合并HUA分为非HUA组（166例）与合并HUA组（101例）。纳入标准：（1）符合EH诊断标准[13]；
（2）甲状腺功能正常；
（3）年龄≥18岁。排除标准：（1）继发性高血压患者；
（2）患有严重的心脑血管疾病，如冠心病、心力衰竭、心律失常、先天性心脏病、脑卒中等患者；
（3）合并糖尿病患者；
（4）患有严重感染、免疫系统疾病、恶性肿瘤、血液系统疾病等患者；
（5）近期服用过含噻嗪类利尿剂、激素类药物、降UA药物等影响UA水平的患者；
（6）既往有甲状腺功能异常病史者；
（7）近半年内服用过影响甲状腺功能的药物（如胺碘酮、碘剂、苯妥英钠等）者；
（8）妊娠期妇女。本研究已通过延安大学咸阳医院医学伦理委员会批准（YDXYKY-2021-011），研究对象均知情同意。
1.2 研究方法
1.2.1 一般资料 收集患者的一般资料，包括性别、年龄、体质指数（BMI）、血压（用台式血压计连续测量两次的右上肢血压平均值）、吸烟史（香烟＞25支/d）、饮酒史（酒精量：男性＞140 g/周、女性＞70 g/周）。
1.2.2 实验室检查指标 采用全自动生化分析仪（日本Hitachi，型号：7080）检测患者入院次日清晨空腹血总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、血肌酐（Scr）、SUA等水平；
采用e601型全自动电化学发光免疫分析仪（德国罗氏公司）测定甲状腺激素水平，包括促甲状腺激素（TSH）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）。
1.2.3 诊断标准 （1）EH诊断标准以《中国高血压防治指南（2018年修订版）》[13]为依据，即血压测量标准为非同日3次血压测量SBP≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒张压（DBP）≥90 mm Hg；
动态血压测量标准为24 h平均血压≥130/80 mm Hg，日间≥135/85 mm Hg，夜间≥120/70 mm Hg；
或既往明确诊断EH规律使用降压药的患者。（2）HUA诊断标准[14]：男性 SUA＞420 μmol/L，女性 SUA＞360 μmol/L。（3）甲状腺功能正常标准[15]：TSH 为 0.27～4.20 μU/ml，FT3为 3.1～6.8 pmol/L，FT4为 12.0～22.0 pmol/L。
1.3 统计学方法 采用SPSS 26.0软件进行统计学分析，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；
不符合正态分布的计量资料以M（QR）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；
计数资料采用相对数表示，组间比较采用χ2检验。采用多因素Logistic回归分析探讨EH患者发生HUA的影响因素；
采用Pearson相关分析探讨甲状腺激素水平与SUA水平的相关性。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 两组患者一般资料比较 本研究共纳入267例甲状腺功能正常的EH患者，其中男135例、女132例，平均年龄（54.6±10.8）岁。两组患者性别、年龄、BMI、DBP、吸烟史、饮酒史比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；
两组患者SBP比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。
表1 非HUA组与合并HUA组EH患者一般资料比较Table 1 Comparison of general data between non-HUA and HUA euthyroid patients with essential hypertension
2.2 两组患者实验室检查指标比较 两组患者TC、TG、LDL-C、Scr、SUA水平比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；
合并HUA组EH患者FT3水平高于非HUA组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者HDL-C、TSH、FT4水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。
表2 非HUA组与合并HUA组EH患者实验室检查指标比较Table 2 Comparison of biochemical indices between non-HUA and HUA euthyroid patients with essential hypertension
2.3 EH患者发生HUA影响因素的多因素Logistic回归分析 以EH患者是否发生HUA为因变量，以表1与表2中差异有统计学意义的指标性别、年龄、BMI、DBP、吸烟史、饮酒史、TC、TG、LDL-C、Scr、FT3为自变量进行多因素Logistic回归分析，各变量赋值情况见表3。结果显示，男性，BMI值高，TG、LDL-C、Scr、FT3水平升高为EH患者发生HUA的危险因素（P＜0.05）；
高龄为EH患者发生HUA的保护因素（P＜0.05），见表4。
表3 多因素Logistic回归分析变量赋值表Table 3 Variable assignment table for multivariate Logistic regression analysis
表4 EH患者发生HUA影响因素的多因素Logistic回归分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of HUA in euthyroid patients with essential hypertension
2.4 EH患者FT3水平与SUA水平的相关性分析Pearson相关分析结果显示，EH患者参考范围内FT3水平与SUA水平呈正相关（r=0.327，P＜0.001），见图1。
图1 EH患者FT3水平与SUA水平相关性分析Figure 1 Scatter plot analysis of correlation between FT3 and SUA levels in euthyroid patients with essential hypertension
近年来，关于HUA与EH等不良心血管事件密切相关的报道明显增多，研究证实SUA水平升高是EH的一个独立危险因素[16]。有文献报道在校正混杂因素后，HUA对EH患病风险影响最大，而未发现HUA对糖尿病、心脏病和脑卒中发病风险有影响[17]，提示SUA水平与EH之间存在紧密联系。但目前导致EH患者HUA发病的影响因素尚存争议。有研究发现，HUA和痛风会增加甲状腺功能亢进症的发病率，而甲状腺功能亢进症也会导致SUA水平明显升高，但低于甲状腺功能减退症患者[18]，随后有研究发现甲状腺功能减退也与HUA有关[19-20]。然而，甲状腺功能正常的EH患者血清甲状腺激素水平是否与HUA相关，目前尚无一致结论。因此，本次研究排除甲状腺疾病患者和服用影响甲状腺激素和UA水平药物的患者，并选择EH患者作为研究对象探讨血清甲状腺激素水平与HUA患病风险之间的相关性。
关于性别、年龄与HUA的关系，既往文献报道，男性HUA的发病率较女性高，且男性高发年龄多在40～49岁，女性多在绝经期（48～55岁）之后[21]。本研究结果显示，男性较女性更易发生HUA，这与既往结果一致。同时发现高龄是HUA的保护因素，分析造成上述结果的原因可能在于本次研究中男性HUA患者占比较高并且男性患HUA年龄较女性而言相对较早。本研究多因素Logistic回归分析显示，BMI、TG、LDL-C水平升高是HUA的危险因素。卢雪婷等[22]指出BMI超标、高TG、高LDL-C是HUA的独立危险因素，而高HDL-C是HUA的保护因素，本研究结果与之一致。BMI、TG、LDL-C作为代谢相关的指标，上述指标升高会导致能量代谢障碍，SUA在体内蓄积，因此对于HUA高危人群应同时重点监测BMI、TG、LDL-C水平。最后，Scr作为衡量肾脏功能的重要指标，Scr水平升高与HUA密切相关[23]。因为肾脏作为UA排泄的主要器官，肾功能的损害会导致UA排泄减少，SUA水平升高。
本次回顾性分析组间比较结果显示，非HUA组血清FT3水平低于合并HUA组；
Logistic回归模型提示血清FT3水平升高为EH患者发生HUA的危险因素，而不包括TSH、FT4；
Pearson相关分析证实FT3与SUA水平呈正相关。2019年一项纳入48 526例健康体检者的研究发现，不同SUA水平组TSH、FT3、FT4存在显著差异，SUA水平与FT3、FT4呈线性相关，但与TSH无关[24]。同样，WANG等[25]收集1 186例甲状腺功能正常的体检者进行研究，结果提示血清FT3水平与SUA水平呈独立正相关。本研究结果与上述研究相似。对于FT3如何影响HUA的发生，推测可能与估算的肾小球滤过率（eGFR）下降有关，然而事实却并非如此。国外研究者收集2 180例甲状腺功能正常受试者的临床信息及血清标本，统计结果显示FT3水平与eGFR独立正相关[26]。此外，一项纳入10 589例甲状腺功能正常受试者的横断面研究发现FT3与eGFR并无显著关联[27]。尽管所得结论不一致，但上述研究至少说明FT3水平的升高并不会导致eGFR下降，从而影响UA排泄，导致HUA发生。相反，UA作为嘌呤代谢的终产物，FT3能够加速体内嘌呤分解代谢，导致内源性UA生成增多[28]。近期文献报道称，FT3可影响肝脏内尿酸盐的生成，具体机制为FT3与甲状腺激素受体结合，促进Period-2转录，从而达到影响肝脏内核苷酸代谢酶活性与增加尿酸盐生成的目的[29]。因此，FT3导致HUA发生的相关机制可能与FT3促进UA生成增多相关。
综上所述，在甲状腺功能正常的EH患者中，FT3水平升高可能是导致HUA发病的危险因素，FT4和TSH与HUA的发生无明显相关性。本研究探讨甲状腺功能正常的EH患者血清甲状腺激素水平与HUA的相关性，为EH合并HUA患者的防治提供依据，对于HUA的早期发现和干预具有一定价值。本研究是基于小样本量的横断面设计，无法解释FT3与HUA之间的因果关系。此外，研究对象均为住院患者，平均年龄较大，无法代表所有EH患者，尤其不能代表新诊断的EH患者。因此，未来还需要扩大样本量进行更大规模的前瞻性研究来明确甲状腺激素水平在EH合并HUA患者中的临床意义。
作者贡献：赵伟进行文章构思与设计、结果分析与解释并撰写论文；
杨珊珊、唐荣杰进行数据收集；
杨芳负责文章的质量控制及审校；
孙锋进行数据整理、统计学分析；
廉秋芳进行论文的修订，对文章整体负责、监督管理。
本文无利益冲突。
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