卢水华
经过长期艰苦的努力，终结结核病(End TB)策略在结核病控制中已看到了令人鼓舞的成绩。结核病发现方面，新的诊断工具与技术不断创新更迭，包括新开发的药物敏感性试验、高通量测序技术(NGS)、重组结核杆菌融合蛋白(EC)皮肤试验、超敏结核分枝杆菌和利福平耐药基因检测(GeneXpert MTB/RIF Ultra),新型结核感染γ-干扰素释放试验(IGRA)、融合大数据智慧化管理的计算机辅助设计与人工智能影像(CAD/AI)等[1]，将结核病发现与诊断向前推进一大步。结核病治疗方面，敏感结核病治疗包含高剂量利福喷丁联合莫西沙星的抗结核新方案，将敏感结核病化疗疗程缩短至4个月。耐药结核病治疗拥有了更多新药，例如贝达喹啉、利奈唑胺、普托马尼、德拉马尼等，耐药结核病治愈率明显提高，贝达喹啉、利奈唑胺、普托马尼等组成的Nix-TB方案及Zix-TB方案使耐多药甚至广泛耐药结核病的治疗时间缩短到6～9个月。结核病的预防性治疗方面，预防性治疗方案不断优化，获益更多、风险更小的方案，例如3H-P、1H-P不断涌现，其中1H-P的方案使结核病预防方案缩短至1个月[2]。结核病疫苗方面，结核病疫苗的研发也逐步看到了曙光，H4/IC31、M72/AS01E、M.Vaccae等新型疫苗的临床研究传来了令人期待的初步结果[3-6]。这些成绩与进步，让人们看到遏制结核病流行的希望。
巨大的进步推进了End TB策略的历史进程，然而，合并一种或多种基础疾病的结核病患者日益增多而且处理难度大，这甚至成为攻克结核病疫情的一个壁垒，给结核病的控制带来了极大的挑战。迎接这个巨大的挑战需要尽快形成合力：一方面需要医生和医院必须具备多学科诊疗能力，解决个体为特征的每一例患者的诊疗和危重症救治；
另一方面还需要公共卫生领域极大的重视，整合病情发现、转诊、全程智慧化管理和督导、危重症预警、大数据分析、生物标志物发现与验证、医疗防控结合体系化覆盖等系统工作，解决结核病控制中的难点问题。
共患病简称共病(comorbidity)，2008年WHO从流行病学与公共卫生的角度，将共患病定义为同时患有2种或多种慢性病。结核病共患病即为在结核病基础上同时患有1种或多种慢性病，包括艾滋病(AIDS)、糖尿病、肿瘤、血液病、慢性阻塞性肺疾病(简称“慢阻肺”)、慢性肝病、慢性肾病、实体器官移植、造血干细胞移植、免疫缺陷或免疫功能受损、风湿性疾病或结缔组织疾病、细菌和真菌感染、结节病、炎症性肠病等，以及其他新发传染性疾病合并结核病，如新型冠状病毒肺炎合并结核病，甚至还有呼吸衰竭、多器官功能衰竭等危重症合并结核病等需要紧急处理的情况。结核病共患病可能在结核病被发现诊断之前，也可能在结核病治疗过程中出现并被诊断。
结核病具有严重的危害性，自2000年以来，抗结核治疗挽救了6000多万人的生命，但每年依然有990万(95%UI:890～1100万)人罹患肺结核，有151.4万人死于结核病相关疾病(WHO 2021年估计)[7]。结核病患者的死因以合并症控制不佳多见，其中恶性肿瘤、肝硬化、肾功能不全等合并症能显著增加患者的病亡率[8]。在结核病患者死亡的病因构成比中，结核病相关的死亡例数占总死亡例数的17.2%，而非结核病相关的死亡例数却占到总死亡例数的82.7%，合并症的类型依次为肿瘤(39.3%)、其他细菌感染(12.8%)、脑血管疾病(8%)、肝衰竭(4.8%)、肾衰竭(4%)、心血管疾病(3.6%)、自身免疫病(2.4%)、慢阻肺所致的呼吸衰竭(2%)、HIV/AIDS(0.8%)[9]。结核病患者的全因死亡率与肿瘤、肝硬化、肾功能衰竭，血行播散性肺结核以及X线胸片提示肺炎密切相关[9]。
2015年联合国可持续发展委员会(Commission on Sustainable Development， CSD)针对结核病及非传染性慢性疾病(non-communicable chronic disease， NCD)均制定了可持续发展目标(sustainable development goals,SDGs)。目前有证据表明部分非传染性慢性疾病与结核病密切相关，当前的非传染性慢性疾病的流行可能会危害到对SDGs中这两类疾病的控制目标。非传染性慢性疾病合并结核病是可预见的即将到来的全球风暴[10]。这意味着结核病共患病将日益增多，且具有更广泛、更严重的危害性和更高的致死率，不可避免的成为公共卫生问题。
1.结核病与艾滋病：由于艾滋病的特殊性，结核病与艾滋病共患病，是最早被关注的结核病共患病。2021年WHO在结核病报告中指出，2020年全球HIV阳性结核病患者例数为10/10万(占全球结核病患者数量的8%)，全球HIV阳性结核病患者死亡例数达21.4万，可见其危害极大[7]。
2.结核病与糖尿病：随着城市化进程加剧、生活水平提高及生活方式改变，糖尿病患者数量迅速增加。有数据表明，全球活动性结核病合并糖尿病患者数占单纯结核病患者数量的15.3%，中国的结核病与糖尿病共患病患者占结核病患者数量的14.5%[11]。这将成为遏制结核病流行的负面因素。
3.结核病与肿瘤：有关结核病与肿瘤的关系，中国台湾健康保险报销、癌症和死亡登记的肿瘤合并结核病患者的数据显示，从2000年至2015年肿瘤合并结核病的患者占总的结核病患者比例逐渐增高，且不同部位肿瘤合并结核病的发病率从高至低依次为呼吸系统肿瘤、血液系统肿瘤、男性生殖系统肿瘤、头颈部肿瘤、泌尿系统肿瘤、骨皮肤软组织肿瘤、消化系统肿瘤等[12]。
4.结核病与慢阻肺：来自25项临床试验(共计22 898例受试者)的荟萃分析表明，慢阻肺患者使用吸入性糖皮质激素会增加结核病的发病风险，使用吸入性糖皮质激素的患者合并结核病的风险较使用非吸入性糖皮质激素的患者高2.29倍[13]。
5.结核病与慢性肾病：中国台湾的一项队列研究评估慢性肾脏疾病中活动性结核病的发病风险，其中接受透析的终末期肾衰竭(end stage renal disease, ESRD)4131例，对照组(非ESRD患者，包括糖尿病、高血压、矽肺、慢阻肺、结缔组织病、恶性肿瘤) 16 524例(年龄和性别配对)发现ESRD患者结核病患者的发病风险是非ESRD患者的2.4倍，且通常发生在开始透析的前2年内[14]。
6.结核病与实体器官移植：随着实体器官移植技术的进步与广泛开展，显示出结核病与实体器官移植关联越来越紧密。西班牙的一项关于实体器官移植与结核病的发病风险研究，发现肺移植的结核病发病风险最高，且95%的患者都发生在移植后的第一年内，结核病相关性的病死率达到9%[15]。
7.结核病与造血干细胞移植：韩国的一项单中心回顾性研究，旨在明确异体造血干细胞移植患者结核病的发病风险，最终发现845例造血干细胞移植患者中有21例(2.49%)确诊结核病，诊断结核病的中位时间是386 d，与普通人群相比，造血干细胞移植患者结核病的标化发病比(标化发病比=实际观察发病例数/预期发病例数)为9.10。广泛的慢性移植物抗宿主病与结核病发病密切相关[16]。
8.肠结核与炎症性肠病：炎症性肠病(inflammation bowel disease，IBD)常常与肠结核鉴别困难，且易共存。一项关于使用英夫利西单抗或阿达木单抗治疗炎症性肠病出现结核病的风险主要与当地所处的结核病负担有关的荟萃分析，该荟萃分析纳入128项研究(130 114例IBD患者)，其中373例患者患有结核病(总患病率：0.08%)。如果按照当地结核病负担分组，结核病低负担地区的总患病率为0.02%，结核病中等负担地区的总患病率为0.21%，结核病高负担地区的总患病率达1.59%，在373例合并结核病的患者中，使用肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)抑制剂前有73%的患者没有结核分枝杆菌潜伏感染(latent tuberculosis infection,LTBI)证据，并且这一比例与结核病的地区负担无关。我们也可以得出这样的结论，无论是克罗恩病还是溃疡性结肠炎，英夫利西单抗还是阿达木单抗，研究设计的方法如何，受试者的性别如何，启动抗TNF的年龄是什么时候以及随访时间都不影响抗TNF在IBD中结核病的高发病风险[17]。
9.结核病与结缔组织病：有数据显示，全球大部分地区类风湿关节炎(RA)患者接受抗TNF治疗的结核病累计发病率约为962/10万。除非洲外各洲累计发病率：南美洲为1175/10万，北美洲为434/10万，欧洲为628/10万，亚洲为1347/10万。亚洲居首[18]。
10.结核病合并曲霉菌病：二者合并感染并不少见，肺结核患者中合并曲霉菌感染的发生率约占15.4%，大多数研究显示合并曲霉菌患者的年龄基本都在40岁以上，且年龄增加与曲霉菌感染密切相关[19]。
11.结核病与肝病：结核病合并基础肝病是抗结核治疗的长期挑战。全球结核病患者中合并乙型肝炎者占7.1%，不同地区这一比例不同。非洲地区最高达到11.4%；
其次是西太平洋地区，达10.8%，最低流行地区为美洲，只有2.2%[20]。同时全球结核病患者中也有7%合并了丙型肝炎[21]。
12.结核病共患病的占比特点：一些研究，从一定程度上呈现出结核病共患病的占比特点。例如，一项大样本回顾性研究显示，苏州地区2011—2017年间9528例肺结核患者合并症主要为肺外结核及糖尿病[22]。另外，北京胸科医院对肺结核合并症患者的回顾性研究显示，结核病患者的合并症包括：营养不良(19.49%)、2型糖尿病(19.18%)、贫血(19.18%)、白细胞减少症(3.53%)、病毒性肝炎(3.46%)、肺癌(1.65%)、慢阻肺(1.61%)、矽肺(0.81%)[23]。随着今后对结核病共患病的广泛了解与深入研究，结核病共患病的特点会越来越清晰，为临床工作提供帮助。
1.结核病共患病预后更差。WHO《2019世界卫生统计报告》[25]中指出，2019年全球中低收入和低收入国家主要死亡原因，结核病仍排名前10[26]。一项来自46例结核病死亡患者尸检的回顾性研究提示结核病死亡患者存在合并症并不少见，不同共患病患者归结于结核病引起死亡的比例各不相同。其中36例死亡患者除结核病外同时还有一项或更多的共患病，其中包括丙型肝炎、肿瘤、艾滋病、心血管疾病、慢阻肺、糖尿病等。约20%的患者中，病情快速进展或播散性结核病被确定为直接死亡原因，肝炎组死亡患者中有20%死因为结核病，肿瘤组中有14%死因为结核病，而艾滋病组中死因为结核病的超过45%[27]。
2.共患病增加了结核分枝杆菌感染、结核病发病及重症化的风险。共患病往往导致免疫功能受损、代谢失衡和应激因素，这些因素有利于结核分枝杆菌新感染者出现结核病症状，并可能另外触发结核分枝杆菌潜伏感染的激活，导致结核病发病，或使原有结核病加重出现重症化风险。
3.共患病的复杂因素导致结核病诊断更为困难。例如类似的影像学表现及症状，病情复杂导致获取痰及灌洗液或穿刺物等标本的风险及挑战增加。由于共患病复杂的免疫过程，免疫学检测的假阴性率提升，也给诊断带来困扰。
4.结核病共患病增加了结核病治疗难度。在结核病共患病中往往存在多重用药，基础疾病需要长期甚至终身服药，药物间相互影响风险及结核病药物不良反应增加，同时可能存在用药矛盾的情况，导致病情难以控制。例如，至2020年底利福平与目前上市517种药物有相互作用，其中相互作用较强的213种，相互作用中度的245种，相互作用较弱的59种。其中涉及到降糖药物[磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮、部分二肽基肽酶抑制剂(DPP-IV)(如利格列汀/沙格列汀)、部分钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂(如卡格列净)、基础胰岛素胰高糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)注射液]，抗高血压药物(氨氯地平、依那普利、氯沙坦)，抗心律失常药物(普罗帕酮、胺碘酮)，抗凝药物(华法林、利伐沙班)，抗癫痫药物(丙戊酸钠、苯巴比妥)，抗真菌药物(伏立康唑、伊曲康唑、氟康唑)，抗肿瘤药物(伊立替康、吉非替尼、阿法替尼、克唑替尼、伊马替尼)，抗宿主排异药物(环孢素、他克莫司、吗替麦考酚酯)，抗HIV药物(依非韦仑、蛋白酶抑制剂、拉替拉韦、多替拉韦)，抗乙型肝炎病毒药物(富马酸丙酚替诺福韦)，抗丙型肝炎病毒药物(含索非布韦的复合制剂)等[28]。
5.结核病共患病增加了复治结核病患者MDR/RR-TB的发病风险。在一项入组10 975例肺结核患者的研究中有共患病患者1519例(占13.84%)，其中复治肺结核中共患病患者数量占复治肺结核患者的12.5%。在复治的肺结核患者中共患病与耐药密切相关[29]。
6.结核病共患病常与较差的结核病治疗效果有关。例如，糖尿病血糖控制和慢性肺病的严重程度对结核病疗效产生不利影响。随着医学进步及社会经济、健康意识的进步，移植状态、免疫缺陷、营养不良、透析、需外科干预等共患病越来越多的被发现、被治疗，诊断的困难程度、治疗过程中的矛盾等问题也使控制结核病流行面临更大挑战。
综合医院主动筛查结核病是结核病发现关口前移的重要举措。何燕超和揭志军[30]对综合医院肺结核的早期筛查的进展和策略进行了总结和建议，对全面推进此项工作具有重要指导价值。
周伊南和朱惠莉[31]指出慢阻肺与肺结核互为独立的危险因素，存在复杂的相互影响，为临床更深入认识结核病与慢阻肺提供帮助。
随着基因诊断技术的成熟，免疫缺陷变得不再陌生。针对免疫缺陷造血干细胞移植是有效的治疗手段，但无论是免疫缺陷还是造血干细胞移植，都存在较高的罹患结核病风险。如何把握筛查时机，是否需要药物干预，钱晓文和翟晓文[32]提供了有益的建议。
呼吸衰竭是重症结核病严重并发症之一。张晓林和李锋[33]在如何评估病情并采用个体化的支持治疗以减少肺损伤、改善预后等方面进行了论述。
结核病与结缔组织病共患病治疗中的矛盾问题，例如，激素与免疫抑制剂与抗结核药物对共患病的影响常常给临床工作造成困扰。郦源等[34]对相关的研究进展进行了总结分析，提出了很好的建议。刘玉坤和郭智[35]对慢性髓系白血病与结核病之间的相互影响与治疗的总结阐述，帮助深入认知，为进行此类共患病诊治提供了思路。
除了需要在患者个体层面上进行多学科诊疗，深入研究临床每一个节点上的难点问题及重点问题，以期每一例患者都有机会获得最佳疗效，进而在结核病共患病管理、临床与基础研究、共识与指南等方面做出积极有效的努力。还要在公共卫生层面加大对结核病共患病的认识，加强研究和加大投入，有效完成在结核病共患病的病情发现、基层医院及上下级医院之间的双向转诊、病情复杂患者的全程智慧化管理和结核病共患病的全程督导、危重症预警、大数据分析、生物标志物发现与验证、医防结合体系化覆盖等系统工作，逐步加大研究和管理力度，全方位解决结核病控制中的难点问题。
1. 结核病共患病需要从个体出发，借助多学科诊疗达到找到获益最多的诊疗方案。(1)结核病共患病对结核专科医生提出更高要求，能够从个体层面出发，对各类型结核病共患病进行早期识别、借助结核病的多学科力量，协同诊疗，使患者获得最佳的疗效，同时促进广大结核专科医生与其他学科医生沟通交流与相互学习。(2)在医疗机构层面，逐步加强多学科联合诊疗能力或长效会诊机制，建立起高效、畅通的结核病共患病双向转诊诊疗通路及分级诊疗管理机制。(3)突显的公共卫生问题，需要加强医疗防控结合，探索结核病共患病患者全程智慧化管理的路径。利用大数据分析逐步建立共患病预警风险识别，在原有结核病患者全程管理模式的基础上，优化管理实现医防互通化、分类化、智能化的智慧管理模式。
2.深入结核病共患病的临床、基础研究与转化，为发现、诊断、治疗结核病共患病提供有利的武器。(1)在诊疗过程中发现需要解决的难点问题和重点问题，针对性的进行临床研究，建立队列，对发病特征、流行病学特点、复发率、治愈率、病亡率以及现存预防方案和标准治疗方案或个体化治疗方案的优化等等进行研究，探索经济、便捷的快速诊断结核分枝杆菌感染及药物敏感性试验的方法，制定更短、更安全、更有效的结核分枝杆菌感染预防及结核病治疗方案，这些都是需要努力的方向。(2)将基础研究、临床诊疗、慢病防治与前沿转化相结合，及时发现结核病重症化及死亡风险因素，预警结核分枝杆菌感染及优化结核病的治疗方案，研发在密切接触前后以及跨年龄段均有效的结核病疫苗，探索可预测患者预后的生物标志物，并加以临床验证，开发出适合基层使用的试剂盒，扩大结核病共患病研究与诊疗的范围、深度与广度。这都是需要努力的方向。
3.根据循证医学数据制定符合我国国情的共患病临床实践管理指南。目前已出台部分结核病共患病的指南与共识，应积极完成补充及更新已有指南，针对空白领域填补未有指南。
纵观医学发展史，回望结核病医学的历程，可以看到困难和挑战从来无法阻碍医学的进步，反观之，其总是推动人类进步的桨板。结核病共患病，已经成为严重的公共卫生问题。局限于结核病本身的时代已经结束，结核病诊疗已经进入多学科诊疗时代。“共”不仅是不同疾病的共存，需要更深入的医防融合，需要全社会共同关注与努力，医疗、防控和科研工作者共同重视与投入，积极应对结核病共患病，助力最终实现2035年终止结核病流行这一目标。
利益冲突作者声明不存在利益冲突
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