刘昀，贾海玉
随着我国老龄化进程加快、平均人口寿命延长，老年人慢性心力衰竭（慢性心衰，CHF）的发病率也逐年增高，合并肌少症将导致活动耐量进一步下降，导致预后不良；
目前对于慢性心衰与肌少症在发病机制方面的研究已取得了一定进展，将对二者共病的预防和治疗产生重要影响。当前对于肌少症的治疗措施主要包括抗阻力运动训练、营养支持治疗和药物治疗，其有效性和安全性有待于临床研究进一步探究。
老年人CHF的发病率明显高于中青年人：年龄每增加10岁，其发病风险约增加1倍[1]；
且病死率与年龄密切相关，随着年龄增长，病死率每年约增加2.8%[2]。肌少症是一种增龄性疾病，是以骨骼肌质量减少合并肌力下降和（或）肌肉功能减退为主要特征的临床综合征；
肌少症在社区老年群体的发病率约为5.5%～25.7%[3]，而CHF患者合并肌少症患病率约为20%[4]。因此对于慢性心衰合并肌少症的基础研究与诊治应引起临床的足够重视。
CHF和肌少症之间有相近的发病机制，也存在相互作用的病理生理过程，其因果关系复杂；
老年CHF患者多因活动耐量减低而处于缺乏锻炼和长期卧床的状态，可引起骨骼肌蛋白合成-分解失衡、氧化应激、炎性因子水平升高等不良后果，进而发生肌少症。
2.1 骨骼肌蛋白合成-分解失衡合成类激素与分解类激素分泌失衡是引起骨骼肌蛋白合成-分解失衡的主要原因，该现象在老年人群和CHF患者中并不罕见，是合并肌少症的重要原因。
胰岛素样生长因子-1（IGF-1）是体内生长激素的下游配体，通过结合IGF-1受体并激活蛋白激酶B（Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）下游信号通路促进骨骼肌蛋白质合成[5]；
IGF-1对骨骼肌组织生理作用包括：增加肌细胞蛋白质合成、促进肌肉卫星细胞增殖和分化、抑制肌细胞自噬等[6]；
IGF-1对心血管系统的作用包括：抗动脉粥样硬化、抑制心肌细胞凋亡、减少线粒体内自由基产生、调节细胞内钙稳态、抑制心肌间质纤维化等[7]。可见IGF-1对骨骼肌、心肌组织具有重要的生理作用。研究表明[8]，血清睾酮、生长激素及IGF-1水平与骨骼肌质量指数呈正相关，并对骨骼肌质量的调节起到关键作用。一项从心肌活检组织中实时定量检测IGF基因表达的研究[8]指出：尽管心肌组织局部表达的IGF-mRNA水平在组间无明显差异，但射血分数减少型心衰（HFrEF）组和射血分数保留型心衰（HFpEF）组血清IGF-1循环水平均低于健康受试者组。因此，慢性心衰患者血清IGF-1下降可能与合并肌少症密切相关。
CHF患者体内肾素-血管紧张素系统过度激活，可引起血管紧张素-Ⅱ升高，后者可通过改变IGF-1信号、增加细胞凋亡、增强肌肉蛋白的分解、降低食欲引起肌肉萎缩[10]。随年龄增长，人体睾酮水平逐渐下降；
睾酮具有促进肌肉纤维增粗、增加肌核和肌卫星细胞数量、诱导线粒体呼吸链成分的基因表达的生理功能[11]；
有研究指出[12]，血清游离睾酮浓度降低可使肌少症的发病风险增加。此外，CHF患者体内肌肉抑制素水平的升高、泛素蛋白酶系统激活也对骨骼肌产生了负性调节的作用，也是合并肌少症的重要原因之一[10]。
2.2 氧化应激氧化应激是体内活性氧（ROS）的产生与内源抗氧化物质失衡所致一种病理状态；
大量研究指出，各种类型的心衰都可导致ROS的堆积；
主要机制包括：心肌细胞内黄嘌呤氧化酶、NADPH氧化酶的产生和活性增加[13]、磷脂酶A2激活、儿茶酚胺自氧化等[14]。
线粒体是机体内ROS（包括超氧化物、自由基等）的主要来源，过量的ROS将损伤线粒体DNA；
线粒体DNA的复制错误可导致细胞凋亡信号过度激活，引起肌组织萎缩[15]。由于线粒体DNA缺乏精准的复制校对系统，因此复制错误不断累积，导致ROS进一步增加。
氧化应激对肌细胞的影响主要包括：影响呼吸链功能、加速线粒体自噬，进而骨骼肌细胞内ATP合成不足，肌蛋白的分解也会随之增加[16]。过量ROS可通过影响心肌细胞的离子通道和肌蛋白、诱导心肌细胞凋亡及加速心脏纤维化等过程加重心肌损害[17]。可见机体内氧化应激过程是肌组织萎缩的重要原因之一[18]，与心衰合并肌少症密切相关。
2.3 系统性炎症研究表明，炎症因子在急、慢性心衰患者体内均有不同程度的升高[19]，通过氧化应激、产生细胞因子、促进蛋白降解等途径引起肌组织损害[20]。
心衰患者体内炎症因子水平升高介导了局部骨骼肌炎症，以肿瘤坏死因子-α（TNF-α）升高最为明显，与肌少症的发生密切相关[21]；
细胞实验指出[22]，TNF-α通过抑制成肌细胞融合、增加细胞内ROS、降低肌细胞膜的渗透抗性等途径引起骨骼肌萎缩。尽管CHF患者体内白介素-6、白介素-8等炎症因子通常处于升高水平，但其与肌少症的关联尚不确切，有待于研究进一步印证[18]。
2.4 骨骼肌纤维改变与灌注不足根据肌球蛋白分解ATP速度的差异，骨骼肌纤维可分为Ⅰ型肌纤维和Ⅱ型肌纤维；
Ⅱ型肌纤维的收缩力量和速度均高于Ⅰ型肌纤维；
研究指出[23]：Ⅰ型肌纤维和Ⅱ型肌纤维直径减少与年龄增长有关，男性肌少症患者的Ⅱ型肌纤维直径减少更为显著。
心衰可导致骨骼肌血流灌注不足，可引起骨骼肌发生凋亡和（或）坏死、骨骼肌纤维厚度减少、间质纤维化和脂肪沉积[24]；
研究指出[25]：CHF合并肌少症患者的前臂、大腿外周血管流速峰值较对照组减低。这与当前老年CHF患者肌少症发病率明显高于社区老年群体的流行病学现状相印证。
2.5 慢性营养不良由于CHF患者心输出量减少，常合并慢性胃肠道淤血、水肿，可引起胃肠道消化和吸收功能障碍，进而导致食欲减退、营养不良、低蛋白血症及负氮平衡状态，后者与骨骼肌质量下降和肌力减退也密切相关[10,26]。
3.1 抗阻力运动训练每周进行两次60 min的抗阻力运动训练，持续3个月有助于增加骨骼肌质量、肌肉力量和步行速度[27]。抗阻力运动诱导肌肉蛋白合成的具体机制尚不完全清楚，可能与mTOR信号通路激活有关[28]。研究指出[29]，在为期12周的抗阻力运动治疗后，大多数心衰患者的无氧阈值、左心室射血分数、运动耐量显著提高；
通过肌组织活检表明：经运动训练后，骨骼肌内膜厚度减少，更有利于肌肉机械转导系统的稳定、增加运动耐量。有Meta分析指出[30]：60岁以上老年人经过至少为期16周的抗阻力训练，血清IGF-1水平明显提升；
增加的IGF-1有助于改善肌力及增加骨骼肌质量，因此抗阻运动对老年人防治肌少症具有积极意义。
由于CHF患者多有老年高龄、基础疾病多、运动耐量差等临床特点，部分患者难以完成治疗所需的运动量，因此抗阻力运动训练计划的制订应进一步个体化，需综合考虑老年人心衰诊治情况、活动耐量、基础疾病情况及社会-心理状态等因素。
3.2 营养支持治疗合理补充营养物质是肌少症重要的治疗手段：通过补充乳清蛋白、必需氨基酸、维生素D等营养成分有利于增加骨骼肌质量[31]。一项对肌少症老年人采用营养治疗研究指出[32]，通过每日2次口服营养剂（包括维生素D、钙离子、乳清蛋白及必需氨基酸的饮品）治疗，在13周后治疗组全身骨密度、血清25-羟基维生素D浓度和血清IGF-1浓度较对照组增加，治疗组甲状旁腺激素浓度降低，对肌少症具有一定的疗效。同时，营养干预有助于增强抗阻力运动的疗效：通过补充必需氨基酸治疗，有效增强了抗阻力运动诱导的mTOR信号的激活，增加骨骼肌质量[33]。
补充营养物质、调整饮食模式也是CHF治疗中重要的组成部分；
在膳食中增加乳清蛋白摄入有利于改善心衰患者微血管内皮功能[34]；
地中海饮食模式和“得舒”饮食模式（一种防治高血压的饮食模式）更加强调低盐低脂、增加微量元素、纤维素及优质蛋白的摄入；
这类饮食模式有助于预防心力衰竭发生，对心衰改善患者远期预后也有获益[35]。因此，营养支持治疗对CHF合并肌少症的老年患者具有重要的治疗价值。
3.3 药物治疗药物治疗肌少症的有效性和安全性尚待进一步研究确证，且目前临床上尚无药物批准用于治疗肌少症。
尽管血清IGF-1水平的在心衰合并肌少症的病理生理中占据关键地位，但生长激素和IGF-1的替代治疗带来了诸多副作用，包括血糖升高、头痛、面容改变（类似肢端肥大症表现）、增加恶性肿瘤发生风险等[36]，因此高选择性的治疗药物亟待研发。
选择性雄激素受体调节剂可对骨骼肌有更高的亲和力，在促进骨组织的合成代谢、增加骨骼肌质量的过程中不会对肝脏、心脏和前列腺等器官产生不良反应[37]；
肌肉抑制素单克隆抗体可选择性结合肌肉抑制素，其治疗总体安全性和耐受性良好，增加了受试者的骨骼肌质量，未来有望成为肌少症的治疗药物[38]。此外，一些增强Ⅱ型肌纤维收缩力、增加骨骼肌纤维对钙离子敏感性的药物尚在研发过程中，其安全性和有效性尚不确切[39]；
综上，药物治疗的临床获益或潜在风险应当在未来大规模、多中心的研究中进一步评估，临床应严格把握药物治疗指征。
随全球老龄化进程加剧，老年人CHF合并肌少症的发病率将呈升高趋势。未来的研究方向应更集中于探究CHF合并肌少症的相关因素、肌少症的预防措施以及治疗方案，以期对老年CHF患者的病情状态、躯体功能及预后做出全面评估；
通过增加运动量、加强营养支持、合理用药等途径预防和治疗肌少症，为老年人慢性心衰合并肌少症的治疗提供新思路。