秦杨，王松海，夏瑞
陕西省中医医院1感染性疾病科，2肿瘤科，3针灸科，西安 710003
小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）在所有肺癌中较为少见，局限期SCLC因生长范围小，与其他类型肺癌相比有更好的治疗效果，但病情进展较快，多数患者确诊时已发展为广泛期，因扩散范围大而无法进行根治性放疗。临床上常使用系统放疗、药物化疗及生物免疫治疗等综合手段治疗SCLC，以期延长患者的生命，但化疗类药物无法根治SCLC，还会对正常细胞产生损害，引发各种并发症。安罗替尼是治疗肺癌的一种新型靶向药，可抑制恶性肿瘤中异常表达的血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR），从而诱导肿瘤细胞凋亡。有研究表明，安罗替尼治疗肺癌虽然有不错的疗效，但因其不良反应较多而存在一定的安全风险。近年来，中医药在肿瘤的防治中具有明显的作用，扶正抗癌方作为一种中药制剂，可改善肿瘤患者的临床症状，在增效的同时降低化疗、靶向药产生的不良反应，在临床上应用广泛。本研究旨在探讨扶正抗癌方联合安罗替尼治疗中晚期SCLC患者的临床疗效，现报道如下。
1.1 一般资料
选取2017年5月至2020年5月陕西省中医医院收治的中晚期SCLC患者。纳入标准：①符合《小细胞肺癌综合治疗：实践指南》中SCLC诊断标准，且经病理学、影像学检查确诊；②生存期≥6个月；
③TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期。排除标准：①对本次使用的药物过敏；
②无法配合治疗；
③伴有慢性病需要其他药物治疗，可能会影响研究结果；
④伴严重的心、肝、肾功能障碍。根据纳入与排除标准，本研究共纳入65例SCLC患者，根据治疗方式的不同分为西药组（
n
=32）与联合组（n
=33），西药组在常规治疗的基础上使用安罗替尼治疗，联合组在西药组的基础上联合扶正抗癌方治疗。联合组中，男18例，女15例；年龄 33～67岁，平均（56.19±6.58）岁；
TNM分期：Ⅲb期20例，Ⅳ期13例。西药组中，男18例，女 14例；
年龄 29～68岁，平均（56.37±6.86）岁；
TNM分期：Ⅲb期18例，Ⅳ期14例。两组患者性别、年龄、TNM分期比较，差异均无统计学意义（
P
＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核通过，所有患者及家属均对本研究知情同意并签署知情同意书。1.2 治疗方法
两组患者均行SCLC常规治疗，主要包括利尿、止吐、化疗等。①西药组患者口服安罗替尼10 mg/d，每日1次，服用药物2周后停药1周，以3周为1个周期。所有患者每日检查血压变化，每2周检查各种常规指标，每2个月进行1次影像学检查，评估病灶变化。如果成像显示疾病进展或出现重度不良反应则停止给药，对症处理至不良反应程度降为轻度或中度后继续服用药物8 mg/d。②联合组患者在西药组的基础上服用扶正抗癌方，药方如下：黄芪30 g、山海螺20 g、石上柏15 g、白术15 g、生薏仁15 g、石见穿15 g、桑寄生15 g、党参10 g、女贞子10 g、陈皮10 g、半夏10 g、重楼10 g、炙甘草3 g。将以上药物放入1000 ml水中浸泡1 h，然后煎煮30 min，取出一煎药液后加入1000 ml水，煎煮20 min，将两份药液混合后取300 ml药液，每次饮用150 ml，每日两次。
1.3 观察指标及评价标准
①治疗4个周期后，根据实体瘤疗效评价标准评估两组患者的临床疗效。完全缓解（complete response，CR）：肿瘤消失且至少保持4周；
部分缓解（partial response，PR）：肿瘤体积减小30%以上且至少保持4周；
疾病稳定（stable disease，SD）：肿瘤体积稍有减小但没有达到PR或体积稍有增加但没有达到疾病进展（progressive disease，PD）；
PD：可见肿瘤体积增大20%以上。总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。②治疗前及治疗4个周期后，抽取患者空腹时的静脉血，使用酶联免疫吸附测定法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测血清中的肿瘤相关因子水平，包括基质金属蛋白酶 2（matrix metalloproteinase 2，MMP2）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及多效生长因子（recombinant pleiotrophin，PTN）水平，试剂盒购自武汉菲恩生物科技有限公司。③治疗前及治疗4个周期后，使用ELISA检测血清中的炎症因子水平，包括肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6），试剂盒购自武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司。④治疗前及治疗4个周期后，使用Attune NxT流式细胞仪（赛默飞世尔科技）检测免疫功能指标，包括CD3、CD4、CD8及CD4/CD8。⑤治疗后，记录两组患者的不良反应发生情况，主要包括高血压、恶心呕吐、中性粒细胞减少、手足综合征等。
1.4 统计学方法
2.1 临床疗效的比较
联合组患者的治疗总有效率为63.64%（21/33），与西药组的46.87%（15/32）比较，差异无统计学意义（P
＞0.05）。（表1）
表1 两组患者的临床疗效[n（%）]
2.2 肿瘤相关因子水平的比较
治疗前，两组患者MMP2、VEGF及PTN水平比较，差异均无统计学意义（P
＞0.05）；治疗后，两组患者MMP2、VEGF及PTN水平均明显降低，且联合组均明显低于西药组，差异均有统计学意义（
P
＜0.01）。（表2）
表2 治疗前后两组患者肿瘤相关因子水平的比较
2.3 炎症因子水平的比较
治疗前，两组患者TNF-α、TGF-β1及IL-6水平比较，差异均无统计学意义（P
＞0.05）；治疗后，两组患者TNF-α、TGF-β1及IL-6水平均明显降低，且联合组均明显低于西药组（
P
＜0.01）。（表3）
表3 治疗前后两组患者炎症因子水平的比较
2.4 免疫功能的比较
治疗前，两组患者 CD3、CD4、CD8及 CD4/CD8比较，差异均无统计学意义（P
＞0.05）；治疗后，联合组患者CD3、CD4及CD4/CD8水平均高于西药组（
P
＜0.05），CD8水平低于西药组（P
＜0.05）。（表 4）
表4 治疗前后两组患者免疫功能指标的比较
2.5 不良反应发生情况的比较
治疗后，联合组患者的不良反应总发生率为24.24%（8/33），明显低于西药组的56.25%（18/32），差异有统计学意义（P
＜0.01）。（表5）
表5 两组患者不良反应的发生情况[n（%）]
SCLC属于肺癌中较为特殊的一类，其恶性程度较高，中晚期患者无法进行手术，主要通过化疗或放疗结合的系统治疗方式延长其生存期，但易复发的特点导致患者预后较差。有研究发现，肿瘤细胞的增殖、分化与迁移主要与蛋白酪氨酸激酶（tyrosine kinase，TK）信号通路密切相关，而安罗替尼主要通过抑制TK所介导的肿瘤血管生成信号通路来抑制新生血管的生成，从而诱导肿瘤细胞死亡，但其也会引起高血压、出血、尿蛋白、甲状腺功能异常等不良反应。
本研究结果显示，联合组与西药组的治疗总有效率比较差异无统计学意义（P
＞0.05），这与庞宏涛等研究结果并不一致，可能与本研究纳入的病例较少有关。本研究结果显示，联合组的不良反应总发生率明显低于西药组，这主要与中药制剂的使用有关。肺癌属于中医“肺积”“痰饮”等范畴，主要是因内气不足，脏腑阴阳失衡，加之外感邪毒引起，导致肺失肃降而气滞，进而血瘀不畅，毒瘀结合，长期形成肿块，正虚邪实作为肺癌的主要病机，针对正虚则使用扶正，针对邪实则使用抗癌。扶正抗癌方是抗癌治疗中重要的药方，黄芪为君药，主要补气生阳、托毒排脓；山海螺养阴润肺、祛痰排脓；
白术与生薏仁补肺化湿、健脾利水；
重楼、石见穿与石上柏可清肺止咳、散结消肿，有效减小肿瘤体积；
桑寄生与女贞子滋补肝肾、滋阴益寿，桑寄生中所含萹蓄苷可通过调节血清中激素水平来起到良好的降压作用；
党参补气清肺、健脾生津；
陈皮与半夏燥湿化痰、降逆止呕，减少患者恶心等不适症状；
炙甘草益气复脉，还调和诸药的药性，共同行使消肿抗癌的功效。本研究结果显示，治疗后，联合组患者CD3、CD4及CD4/CD8水平均高于西药组（
P
＜0.05），CD8水平低于西药组（P
＜0.05），提示使用扶正抗癌方可提高SCLC患者的免疫功能，降低其炎症反应，这与滕昊岐和游昕研究结果一致。SCLC患者因药物化疗导致骨髓抑制，使其免疫功能遭到破坏，从而使辅助T细胞和杀伤T细胞功能下降，导致机体无法有效抵抗肿瘤的侵蚀。研究显示，黄芪与党参中富含的多糖可促进免疫活性，其通过增强巨噬细胞的吞噬功能，从而刺激T淋巴细胞快速转化，形成抗体，增强免疫力。女贞子的水醇提取物可增强TK的活性而促使T淋巴细胞增殖，调节因抑制性T细胞活性导致的杀伤细胞功能减弱，从而增强细胞免疫功能，同时其丰富的多糖可通过调节细胞内环磷酸腺苷水平途径来调节体内平衡，从而逐渐恢复机体正常的免疫功能。重楼皂苷可通过抑制核因子κB水平，阻止其与多种细胞因子结合而过度表达TNF-α、TGF-β1及IL-6等炎症因子，从而降低患者的炎症反应。本研究结果显示，联合组患者的MMP2、VEGF及PTN水平均明显低于西药组，提示扶正抗癌方可有效抑制肿瘤新生血管生成。VEGF可改变内皮细胞的活化形式，参与细胞外基质基底膜的降解，促进肿瘤血管的生成；
MMP2水平上升可促进VEGF的活性，从而促进新生血管的生成；
而PTN可通过刺激骨细胞的分化来促进VEGF的表达，从而缩短肿瘤的进展期。张艺和陈丹发现，黄芪总皂苷对血管生成具有双向调节作用，低浓度的黄芪总皂苷可促进内皮细胞分泌VEGF，而高浓度的黄芪总皂苷可抑制内皮细胞分泌和增殖，从而抑制肿瘤新生血管的生成。而石见穿的醇提物具有抗肿瘤细胞新生血管生成作用，且随着浓度的升高而抑制能力加强。综上所述，扶正抗癌方联合安罗替尼治疗SCLC，可提高患者的免疫功能，降低其炎症反应及不良反应发生率，还可改善肿瘤相关因子水平，具有较好的临床应用价值。