刘新林，刘冀琴，王 娜
目前,我国疟疾发病率维持在较低水平，普通医疗机构对疟疾，尤其是重症恶性疟疾患者，救治经验不足。重症疟疾会导致贫血、肾衰竭等多脏器靶器官损害表现，临床救治中容易忽视疟疾造成的心肌损伤。本文以救治的1例重症疟疾患者心肌损伤标志物升高为线索，对疟疾导致心肌损伤的可能原因做初步讨论。
患者，男，26岁，主因间断发热伴寒颤4 d，腹泻呕吐伴肉眼血尿3 d入院。自诉发病前4 d运动后出现发热，最高39.5 ℃，体温多于夜间升高，发热时伴轻度呼吸困难，无咽痛、鼻塞、咳嗽咳痰等，服用对乙酰氨基酚片退热后病情反复；
入院前3 d出现腹泻、呕吐，由稀软便转至水样便，腹泻5～7次/d，并出现肉眼血尿，尿量减少。既往体健，近1年居住在南苏丹，曾检测出恶性疟原虫抗原阳性，间断预防性服用抗疟疾药物氯奎片。
入院后根据其疟疾流行区流行病学史、反复发热、白细胞总数不高，血小板进行性下降、疟疾抗原阳性病史以及胆红素升高、肾功能损害等考虑患者恶性疟疾及多器官功能障碍综合征诊断。立即给予患者蒿甲醚160 mg肌肉注射，随后80 mg肌内注射1 次/d进行抗疟疾治疗，同时给予保肝、止吐、护胃、稳定肾功能等对症支持治疗。尿量持续减少，在给予补液治疗后尿量仍无明显增加(图1)。肾功能持续恶化，血肌酐从入院时112 μmol/L逐步升至最高达656 μmol/L，立即给予患者进行连续性血液滤过治疗。血小板进行性下降，从24×10/L降至最低19×10/L，多次给予输注血小板治疗。后续化验结果显示：恶性疟原虫抗原阳性，病原体宏基因组检测出高丰度寄生虫疟原虫。血涂片检查：可见疟原虫环状体，镜下疟原虫寄生红细胞比例6‰(图2)。汉坦病毒、登革病毒IgG、IgM抗体检测阴性。在给予输入血小板及血液净化治疗后患者血小板未再进一步下降，血肌酐水平也逐步降低。入院第4 天、第5 天心肌肌钙蛋白I(cTnI)及肌酸激酶同工酶(CK-MB)、B型钠尿肽(BNP)检测正常。入院第7 天出现胸闷憋气症状，化验显示cTnI(14.82 ng/ml)及BNP(388.1 pg/ml)升高，CK-MB在正常值范围，心电图示：窦性心律，大致正常心电图。提示患者出现心肌损伤及心力衰竭症状，通过血液净化脱水并给予冻干重组人脑利钠肽及速尿等药物进行利尿、抗心力衰竭治疗后患者胸闷憋气症状好转，病情趋于稳定。复查cTnI及BNP数值逐步降低，入院第16天恢复正常，入院第19天未再发现疟原虫寄生红细胞。尿量逐步恢复，但血肌酐在停止血液净化治疗后仍高于正常值(239 μmol/L)，后续病情稳定，好转出院。
本例患者于入院后第7天出现cTnI和BNP水平升高，心电图未见明显ST段抬高或压低，考虑与下列因素有关。
2.1 疟疾感染导致心肌炎 疟原虫寄生的红细胞中半胱天冬氨酸蛋白酶和钙激活酶过度表达，这些酶可诱导细胞凋亡。寄生在红细胞的疟原虫可产生活性氧，使活性氧/抗氧化物比例失衡并导致氧化应激反应。通过分析恶性疟原虫感染的心肌细胞基因表达，发现与凋亡和心肌损伤相关的基因表达上调，表明恶性疟原虫糖基磷脂酰肌醇(glycosyl- phosphatidylinositol, GPI)也能诱导心肌细胞凋亡，并可能是疟疾导致心肌炎的原因之一。因此，本例患者cTnI升高可能与疟疾导致的心肌炎有关。
2.2 严重贫血、心力衰竭伴随的心肌细胞损伤 感染疟疾后会出现严重贫血、代偿性心动过速和心肌细胞氧耗量增加，同时由于肾功能恶化和治疗过程中过度补液导致患者出现心力衰竭、心肌细胞损伤和心肌损伤标志物升高。血中cTnI升高提示贫血时心肌细胞因反复缺血、顿抑发生了不可逆性心肌细胞损伤或细胞膜完整性丧失出现可逆性细胞内溶质渗漏。研究发现，31%～85%患有严重或致命性恶性疟疾的非洲儿童心肌损伤标志物出现明显升高并伴随左室收缩功能受损。
2.3 疟原虫感染红细胞堵塞血管导致的急性冠脉综合征 虽然患者在疾病治疗过程中未出现胸痛症状，心电图没有典型的ST-T演变，但依然不能排除患者因疟原虫感染红细胞堵塞冠状动脉发生非ST段抬高型急性冠脉综合征可能。疟原虫侵入红细胞并在其中繁殖，消耗血红蛋白及其它细胞内蛋白质，红细胞正常结构改变后与毛细血管壁粘附性增强，聚集并堵塞血管，甚至导致冠状动脉闭塞。尸检中也证实疟原虫寄生的红细胞可引起毛细血管堵塞和缺血性心肌病。心肌损伤标志物如肌钙蛋白T(troponin T, TnT)、肌红蛋白和肌酸激酶等循环水平随疟疾严重程度增加而递增。研究发现，疟疾引起红细胞粘附淤积堵塞血管、糖异生障碍及寄生疟原虫增加血糖消耗诱发低血糖是疟疾患者发生急性冠脉综合征的可能原因。低血糖会引起交感神经兴奋，心脏负荷增加，导致既往有冠心病的患者发生冠脉缺血事件。缺血、酸中毒、GPI等物质毒性作用或疟原虫触发如凋亡等机制可能与心肌损伤有关。
2.4 抗疟药不良反应致心肌损伤 奎宁可引起心律失常、心绞痛和低血压，导致循环衰竭和(或)心脏骤停。蒿甲醚会导致患者QT间期延长，但与急性冠脉综合征发病之间有无关联目前尚不清楚，氯奎及其代谢产物环鸟苷不会引起心肌炎或其它心肌毒性作用。氯喹和伯氨喹等抗疟药物可刺激红细胞中ATP发生水解，长期服用可导致心脏传导阻滞和进行性肌病。疟疾患者受损的肌肉纤维向血液中释放大量的肌酸激酶、肌红蛋白和其他必需的收缩蛋白如肌钙蛋白，这些蛋白质和细胞因子会形成正反馈加重心肌细胞膜和细胞损伤，这也是该患者cTnI升高的可能原因。
2.5 肾衰竭引起cTn升高 目前认为cTn是心肌细胞正常代谢的产物，随着高敏和超敏免疫检测技术的出现，血液中cTn浓度与cTn能否被正常清除密切相关。2017年Pervan等首次报道高血压患者晨尿中超敏cTnI平均浓度明显高于血压正常者，证实cTn可通过肾小球滤过。目前研究认为，肾衰竭患者cTn增加的主要机制为cTn清除减少、氮代谢有毒产物对心肌细胞的直接损伤及肥厚心肌压迫冠状动脉后出现心肌细胞缺血、损伤和坏死。本例患者入院后出现急性肾衰竭，cTn和BNP同时升高，在给予血液净化及抗心力衰竭治疗后逐步恢复正常。但其肾功能却出现了不可逆损害，直至出院血肌酐仍未恢复至正常水平，提示肾衰竭并非患者cTn一过性升高唯一的致病因素。
总之，多种因素参与了疟疾导致的心肌损伤及cTn升高，如机械性(微循环障碍)、代谢性(全身性酸中毒和相关组织缺氧)、体液机制、肾衰竭以及治疗相关的药物不良反应。密切关注这些相关信息可用于监测疾病进展，根据监测结果制定具体干预措施，以保护心脏和机体免受感染和治疗的破坏性影响。
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